2013 Fiscal Year Annual Research Report
膵β細胞インクレチンホルモン依存性チャネルの制御機構解明に関する研究
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24890219
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
吉田 昌史 自治医科大学, 医学部, 助教 (50528411)
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| Project Period (FY) |
2012-08-31 – 2014-03-31
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| Keywords | GLP-1 / 糖代謝 / インクレチンホルモン / GIP / EPAC |
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| Research Abstract |
本研究はGLP-1(glucagon-like peptide 1)等のインクレチンホルモンの、膵β細胞に対する作用機序解明を目的に立案した。
平成25年度は以下の実験を計画した。①GIP(Glucose-dependent insulinotropic polypeptide)が膵β細胞背景電流に関与するかどうかの検討。②PACAP(pituitary adenylate cyclase-actibating)の背景電流への作用。③グルコース(G)代謝がTrpm2チャネルに影響を与えるかどうかの検討。④背景電流に対するGIP用量反応曲線の作成、GIP依存性チャネルの同定、シグナル解析。⑤膵β細胞に対するGLP-1およびGIP同時投与の検討。⑥細胞内Ca2+濃度測定による検討。⑦2型糖尿病モデル動物による検討。
①④の結果：野生型マウスでは、GIP刺激にて有意な背景電流の増加が観察されたが、Trpm2KOマウスではその効果は消失した。GIPの作用は1 pMより観察され、100 pMで最大となり、それ以上の濃度では効果は減弱した。②の結果：100 pM PACAPにより有意な背景電流の増加が観察された。③の結果：16.6 mM G刺激により有意な背景電流の増加が観察され、電子伝達系ブロッカー併用、EPACインヒビター併用、およびTrpm2KOマウスではその効果は消失した。浸透圧の関与は否定的であった。⑤の結果：Trpm2チャネルに対するGLP-1およびGIP同時投与による影響は観察されなかった。⑥の結果：100 pM GLP-1投与により膵β細胞グルコース刺激インスリン分泌における第1相が増加することが明らかとなった。⑦に代わり、Rap1インヒビター(GGTI298)のTrpm2電流に与える影響を検討した。GGTI298はGおよびインクレチンホルモンのTrpm2電流増加作用を打ち消した。
グルコース代謝および生理的濃度のインクレチンホルモンは、EPAC－Rap1を介してTrpm2電流を増加させ、インスリン分泌を増加させることが明らかとなった。グルコース刺激インスリン分泌の新たな機序、生理的濃度のGLP-1の作用機序を解明した点で、今回の発見の意義は大きい。
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| Current Status of Research Progress |
Reason
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
25年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Involvement of cAMP-EPAC-TRPM2 activation in glucose- and incretin-induced insulin secretion.2014
Author(s)
Masashi Yoshida, Katsuya Dezaki, Kunitoshi Uchida, Shiho Kodera, Nien V. Lam, Kiyonori Ito, Rauza S. Rita, Hodaka Yamada, Kenju Shimomura, San-e Ishikawa, Hitoshi Sugawara, Masanobu Kawakami, Makoto Tominaga, Toshihiko Yada, Masafumi Kakei
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Journal Title
diabetes
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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