2024 Fiscal Year Research-status Report
Elucidation of Mechanisms and Prevention Strategies for Anticancer Drug-Induced Cardiotoxicity
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24K02202
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| Research Institution | National Institute of Health Sciences |
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Principal Investigator |
諫田 泰成 国立医薬品食品衛生研究所, 薬理部, 部長 (70510387)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
細田 洋司 信州大学, 医学部, 特任教授 (40359807)
座間味 義人 岡山大学, 大学病院, 教授 (70550250)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2027-03-31
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| Keywords | 予防薬 / ビッグデータ / 有害事象データベース / トランスクリプトーム解析 / 臨床研究 / ドキソルビシン / ヒトiPS細胞由来心筋細胞 / 心不全 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、画像による心不全リスクとトランスクリプトーム解析による細胞障害データを組みあわせることにより心毒性のメカニズムを解明し、予防薬の探索を行うことである。
ヒトiPS心筋にドキソルビシンおよびチロシンキナーゼ阻害剤の曝露実験により得られたRNAシークエンシングデータと収縮データを比較した結果、収縮障害と有意に相関する遺伝子リストを抽出した。これらの遺伝子群に対してパスウェイ解析を実施したところ、以下のように、複数の機能的カテゴリーに分類されることが明らかとなった。①心筋収縮、カルシウムシグナリング、およびアクチンミオシン相互作用に関連する経路が同定され、これらは心筋の機能維持や収縮力の制御に深く関与することが示唆された。②ミトコンドリアエネルギー代謝関連パスウェイも解析対象にマッピングされ、ATP産生、電子伝達、酸化ストレス応答に関わる複数の遺伝子が同定された。これにより、エネルギー代謝の破綻が収縮障害の一因である可能性が示唆される。③細胞構造やシグナリングに関連するパスウェイも明らかとなり、細胞骨格の構築、細胞増殖に関わるシグナル伝達、脂質代謝など、多岐にわたる生物学的プロセスに関与していることが示された。
これらの結果から、今回解析された遺伝子群は、主に「筋収縮・心機能」「ミトコンドリア代謝」「細胞構造とシグナル伝達」の3大カテゴリーに分類され、それぞれが中心的な生理機能を担っていると考えられる。
さらに、ドキソルビシンが投与された患者の心毒性の前向き研究を進めており、引き続き、心エコーのデータやBNPなどを測定した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
RNAシークエンスのカテゴリー解析をすすめたところ、いくつか重要な遺伝子セットを見出している。また、臨床の前向き研究のデータも順調に得られている。
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| Strategy for Future Research Activity |
収縮障害のメカニズムを明らかにすることにより、それを標的とする予防薬の探索を進める予定である。また、ヒトiPS心筋のデータと臨床のデータの比較も計画しており、それぞれデータをしっかりと積み上げる予定である。
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| Causes of Carryover |
臨床検体の解析をまとめて実施することとなったが、ELISAキットの消費期限があるため、次年度に購入を持ち越した。2025年度分の研究費は、予定していた細胞やELISAキットなどの購入、学会参加等に使用する予定である。
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[Journal Article] Nilotinib impairs relaxation and temporal electro-mechanical integrity in human iPS-derived cardiomyocyte sheets2025
Author(s)
Izumi-Nakaseko H, Sekino Y, Kambayashi R, Goto A, Takei Y, Himeno Y, Okado-Matsumoto A, Nagasawa Y, Naito AT, Kanda Y, Sugiyama A.
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Journal Title
Toxicol Appl Pharmacol
Volume: 496
Pages: 117258-117258
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Polysulfur-based bulking of dynamin-related protein 1 prevents ischemic sulfide catabolism and heart failure in mice2025
Author(s)
Nishimura A, Ogata S, Tang X, Hengphasatporn K, Umezawa K, Sanbo M, Hirabayashi M, Kato Y, Ibuki Y, Kumagai Y, Kobayashi K, Kanda Y, Urano Y, Shigeta Y, Akaike T, Nishida M.
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Journal Title
Nat Commun
Volume: 16
Pages: 276-276
DOI
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[Journal Article] Inorganic sulfides prevent osimertinib-induced mitochondrial dysfunction in human iPS cell-derived cardiomyocytes2024
Author(s)
Kondo M, Nakamura Y, Kato Y, Nishimura A, Fukata M, Moriyama S, Ito T, Umezawa K, Urano Y, Akaike T, Akashi K, Kanda Y, Nishida M
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Journal Title
J Pharmacol Sci
Volume: 156
Pages: 69-76
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Development of a pharmaceutical database as an aid to the nonclinical detection of drug-induced cardiac toxicity2024
Author(s)
De Alwis D, Foley CM, Herman E, Hill AP, Hoffmann PK, Kanda Y, Kaushik E, Pierson J, Puglisi R, Shi H, Yang X, Pugsley MK.
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Journal Title
J Pharmacol Toxicol Methods .
Volume: 127
Pages: 107507-107507
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Secondary Publication: Proposal for Points of Consideration for Pluripotent Stem Cell Culture2024
Author(s)
Aoi T, Asaka I, Akutsu H, Ito Y, Kataoka K, Kanda Y, Kojima H, Sekino Y, Suemori H, Nakagawa M, Nakamura K, Nakamura Y, Fujii M, Furue M, Yamazaki D
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Journal Title
In Vitro Cell Dev Biol Anim
Volume: 60
Pages: 563-568
DOI
Peer Reviewed
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