2024 Fiscal Year Research-status Report
臨床ビッグデータ情報と医薬品代謝物への構造変化を基軸した膠芽腫治療薬の創製
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24K02559
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| Research Institution | Hyogo Medical University |
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Principal Investigator |
清水 忠 兵庫医科大学, 薬学部, 教授 (40509022)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
篠山 隆司 神戸大学, 医学研究科, 教授 (10379399)
高良 恒史 兵庫医科大学, 薬学部, 准教授 (00329939)
所 美雪 (馬渕美雪) 兵庫医科大学, 薬学部, 助教 (60714897)
中尾 周平 兵庫医科大学, 薬学部, 助教 (90868605)
長野 秀嗣 兵庫医科大学, 薬学部, 助教 (31003494)
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| Project Period (FY) |
2024-04-01 – 2028-03-31
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| Keywords | 膠芽腫 / ドラッグリポジショニング / 機械学習 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、予後不良な神経膠芽腫に対する新規治療薬候補の探索を目的とし、2024年度は、2つの機械学習を用いた化合物活性予測モデルの構築を行った。
第１の方法として、当研究室でWST法により細胞生存率を評価した236化合物を対象に、構造式をSMILES形式に変換し、記述子をalvaDescにより計算、ランダムフォレストを用いた活性分類モデルを構築した。IC50＝10μMを閾値に設定し、陽性／陰性の二値分類とした結果、学習データではAUC 0.99、外部検証データではAUC 0.90を達成し、高い分類性能を示した。さらに、モデル構築に使用していない5化合物に対する予測値と実験値がすべて一致しており、少数のデータに基づくモデルとしては極めて高い予測精度を有することが示唆された。
第2の方法として、ChEMBLから抽出した714化合物のU-251細胞に対する活性評価のデータを用いて、ニューラルネットワークによる回帰モデルを構築した。前処理として、化合物の重複除去・塩除去・単位統一などのデータクリーニングを行い、構造記述子を同様に算出した。検証モデルの結果では、決定係数R2およびRMSEは、既報のモデルと比較してほぼ同等の精度があった。さらに、当研究室で評価した一部化合物における予測値と実測値との乖離は小さく、実用的な精度のモデルが得られ、バーチャルスクリーニングを行った結果、候補となる医薬品および医薬品代謝物を同定し、片頭痛治療薬のロメリジンおよび抗アレルギー薬のアゼラスチンが膠芽腫抑制活性を有することを見出した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の計画通り機械学習モデルを構築し、ドラッグリポジショニング候補となる医薬品を同定したため、おおむね順調であると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
2025年度は、アゼラスチンの詳細な活性メカニズムの探索を行うことと並行して、機械学習モデルから候補として挙がった20個程度の医薬品および代謝物の実験的な活性評価を行う。
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| Causes of Carryover |
本年度は予定していたデータベースが無償で使用可能となったことから、当該予算の使用を見送った。2025年度もデータベース使用が無償となる可能性があり、無償となった場合には研究の遂行に必須となる統合計算ソフトの購入に充当することを予定している。
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