Effect of tumor microbiome on tumor immune evasion in pancreatic cancer

2024 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 24K10445
• Research Institution: Hokkaido University
• Principal Investigator: 結城 敏志 北海道大学, 大学病院, 講師 (80455633)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 川久保 和道 北海道大学, 大学病院, 助教 (80633578) ; 川本 泰之 北海道大学, 大学病院, 助教 (60755601) ; 桑谷 将城 北海道大学, 大学病院, 講師 (50431375)
• Project Period (FY): 2024-04-01 – 2027-03-31
• Keywords: 膵癌

Outline of Annual Research Achievements

膵癌における、腫瘍内細菌叢との、腫瘍のBiologyとの関係を明らかにするため、我々は、Proteobacteria属が多く，Fimicutes属が少ない細菌叢であることを示した。膵癌では、KRASの変異が９０％以上にみられるものの、腫瘍内の細菌叢に対する反応が、KRAS遺伝子変異の状況により異なることが明らかにとなってきた。腫瘍内細菌叢とドライバー遺伝子であるKRAS遺伝子変異が、相互に腫瘍の進展に関与していると仮定した。そのため、我々は、異なるKRAS遺伝子変異を持つ膵癌細胞株を用いて、実験をおこなった。KRAS野生型、KRAS_G12V、KRAS_G12D、KRAS_G12Cを持つ細胞株に対し、それぞれ、KRASを選択的に阻害する薬剤の投与を行い、CCK8により細胞増殖抑制効果を調べた。すると、それぞれの変異を特異的に阻害する薬剤を投与すると、IC50が著しく低いことがあきらかになった。さらに、腫瘍内の免疫逃避機構に関わる代表的な分子である、PD-L1の発現をqPCRにて調べた。すると、それぞれのKRAS遺伝子変異を阻害することで、PD-L1の発現は上昇するものの、野生型を含めたその他の遺伝子変異の細胞株では、PD-L1が上昇しないことがわかった。これらの、膵癌細胞株を用いて、膵癌腫瘍内細菌叢およびその代謝産物がどのような相互作用で、腫瘍の進行に関わっているのかを解明している。

Current Status of Research Progress

4: Progress in research has been delayed.

Reason

臨床での症例集積に難渋しているから。

Strategy for Future Research Activity

膵癌組織を用いたメタボローム解析、シングルセル解析を行う予定である。

Causes of Carryover

動物実験を行なっていないため。次年度は、シングルセル解析を行う予定である。

Research Products

• [Journal Article] Targeted therapy guided by circulating tumor DNA analysis in advanced gastrointestinal tumors (2024)
  • Author(s): Nakamura Yi、Ozaki H、Ueno M、Komatsu Y、Yuki S、Esaki T、Taniguchi H、Sunakawa Y、Yamaguchi K、Kato K、Denda T、Nishina T、Takahashi N、Satoh T、Yasui H、Satake H、Oki E、Kato T、Ohta T、Matsuhashi N、Goto M、Okano N、Ohtsubo K、Yamazaki K、Yamashita R、Iida N、Yuasa M、Bando H、Yoshino T
  • Journal Title: Nature Medicine Volume: 31 Pages: 165～175
  • DOI: 10.1038/s41591-024-03244-8
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Novel ERBB2 Variant Potentially Associated with Resistance against Anti-HER2 Monoclonal Antibody Based Therapy in ERBB2-Amplified Metastatic Colorectal Cancer (2024)
  • Author(s): Iida N、Imai M、Okamoto W、Kato T、Esaki T、Kato K、Komatsu Y、Yuki S、Masuishi T、Nishina T、Ebi H、Taniguchi H、Nonomura N、Sunakawa Y、Shiozawa M、Yamazaki K、Boku S、Bando H、Shiraishi Y、Kobayashi M、Goto H、Sato A、Fujii S、Yoshino T、Nakamura Y
  • Journal Title: Clinical Cancer Research Volume: 30 Pages: 4167～4178
  • DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-24-1023
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A multicenter, prospective, phase II trial of second‐line aflibercept plus FOLFIRI in patients with metastatic colorectal cancer refractory to an anti‐EGFR antibody: HGCSG1801 (2024)
  • Author(s): Nakatsumi H、Komatsu Y、Harada K、Kawamoto Y、Yuki S、Sawada K、Ishiguro A、Sogabe S、Ando T、Sasaki Y、Yoshikawa A、Nakamura M、Dazai M、Tateyama M、Muto O、Kotaka M、Sagawa T、Muranaka T、Hatanaka K、Takagi R、Sakata Y
  • Journal Title: International Journal of Cancer Volume: 155 Pages: 2223～2231
  • DOI: 10.1002/ijc.35116
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Three-year outcomes of preoperative chemoradiotherapy plus nivolumab in microsatellite stable and microsatellite instability-high locally advanced rectal cancer (2024)
  • Author(s): Tsukada Y、Bando H、Inamori K、Wakabayashi M、Togashi Y、Koyama S、Kotani D、Yuki S、Komatsu Y、Homma S、Taketomi A、Uemura M、Kato T、Fukui M、Nakamura N、Kojima M、Kawachi H、Kirsch R、Yoshida T、Sato A、Nishikawa H、Ito M、Yoshino T
  • Journal Title: British Journal of Cancer Volume: 131 Pages: 283～289
  • DOI: 10.1038/s41416-024-02730-7
• [Journal Article] Plasma Angiogenic Factors as Predictors of the Efficacy of Second-line Chemotherapy Combined with Angiogenesis Inhibitors in Metastatic Colorectal Cancer: Results From the GI-SCREEN CRC-Ukit Study (2024)
  • Author(s): Yuki S、Yamazaki K、Sunakawa Y、Taniguchi H、Bando H、Shiozawa M、Nishina T、Yasui H、Kanazawa A、Ando K、Horita Y、Goto M、Okano N、Moriwaki T、Satoh T、Tsuji A、Yamashita K、Asano C、Abe Y、Nomura S、Yoshino T
  • Journal Title: Clinical Colorectal Cancer Volume: 23 Pages: 147～159.e7
  • DOI: 10.1016/j.clcc.2024.01.003
• [Presentation] 消化器癌に対するS-1を含む全身化学療法による眼障害に関する前向き観察研究 (2024)
  • Author(s): 八木澤 允貴, 中村 路夫, 澤田 憲太郎, 川本 泰之, 村中 徹人, 中積 宏之, 太宰 昌佳, 辻 靖, 進藤 吉明, 中野 真太郎, 上林 実, 渡邉 桃子, 原田 一顕, 結城 敏志, 小松 嘉人
  • Organizer: 第62回癌治療学会学術集会
• [Presentation] BRAF変異型転移性大腸癌患者に対するBRAF阻害剤併用療法の観察研究 BEETS試験(JACCRO CC-18)からのリアルワールドエビデンス (2024)
  • Author(s): 稲垣 千晶, 傳田 忠道, 小谷 大輔, 井上 永介, 柏田 知美, 三原 良明, 天貝 賢二, 諏訪 雄亮, 太田 高志, 結城 敏志, 塩澤 学, 辻 晃仁, 室 圭, 市川 度, 砂川 優
  • Organizer: 第62回癌治療学会学術集会
• [Presentation] 転移性大腸癌に対するレゴラフェニブとトリフルリジン/チピラシル±ベバシズマブの逐次療法 (2024)
  • Author(s): 石黒 敦, 川上 武志, 濱野 鉄太郎, 千田 彰彦, 三谷 誠一郎, 安井 久晃, 安藤 孝将, 澤田 憲太郎, 原田 一顕, 高橋 直樹, 山本 紘司, 舛石 俊樹, 結城 敏志, 山崎 健太郎, 沖 英次
  • Organizer: 第62回癌治療学会学術集会
• [Presentation] 癌治療におけるARCAD Asia・リアルワールドデータベース事業の立ち上げと成果 ARCAD Asiaデータベースを活用した解析の実例 (2024)
  • Author(s): 山崎 健太郎, 沖 英次, 坂東 英明, 設楽 紘平, 寺島 雅典, 掛地 吉弘, 安藤 幸慈, 賀川 義規, 砂川 優, 佐竹 悠良, 結城 敏志, 大庭 幸治, 吉野 孝之, 大津 敦, 前原 喜彦
  • Organizer: 第62回癌治療学会学術集会
• [Presentation] HGCSG1803 進行膵癌オキサリプラチン・イリノテカン・S-1(OX-IRIS療法)の第II相試験 (2024)
  • Author(s): 川本 泰之, 中野 真太郎, 澤田 憲太郎, 宮城島 拓人, 曽我部 進, 陳 豫, 佐藤 温, 太宰 昌佳, 伊藤 憲, 結城 敏志, 横田 勲, 坂本 直哉, 小松 嘉人
  • Organizer: 第55回日本膵臓学会大会