2014 Fiscal Year Annual Research Report
網羅的糖鎖解析による新規癌マーカーの探索と診断技術の開発
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25220206
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| Research Institution | Hokkaido University |
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Principal Investigator |
西村 紳一郎 北海道大学, 先端生命科学研究科(研究院), 教授 (00183898)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
能祖 一裕 岡山大学, 医学部, 研究員 (10314668)
大山 力 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80282135)
神山 俊哉 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80322816)
比能 洋 北海道大学, 先端生命科学研究科(研究院), 准教授 (70333333)
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| Project Period (FY) |
2013-05-31 – 2018-03-31
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| Keywords | 糖鎖 / グライコブロッティング法 / グライコミクス / 疾患マーカー / 肝細胞癌 / 膵癌 / 腎細胞癌 / 早期診断法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は以下の研究について大きな進展があった。
(1)これまでに、肝細胞癌の悪性度ならびに予後に関与する特異的糖鎖（仮称：G3560、G2890）が存在することを報告してきたが、この悪性度のうち浸潤能と糖鎖がどのような関連性を持つか検討した。その結果、高浸潤能のHLEはu-PAの産生が高く、G2890が高値である一方、低浸潤能のHepG2はu-PAの産生が低く、G2890が低値であった。
(2)腎細胞癌の診断と生命予後因子としての臨床的有用性を明らかにした。この成果は平成２６年度日本泌尿器科学会賞を受賞した。一方、進行性前立腺癌においても、３本鎖、４本鎖のN-グリカンの発現が去勢抵抗性獲得過程におけるバイオマーカーとして有用であること、さらに、前立腺特異抗原（PSA）のN-グリカンの癌性変異を利用した新規アッセイ法を開発し、従来のPSAによる前立腺癌診断能力を遥かに凌駕することを示した。
(3)消化器病領域については、新たにSweetBlotが設置され、実サンプルでの一斉解析を開始した。その結果、肝細胞癌での糖鎖発現パターンを確定し、論文として発表した。また、分子標的薬であるソラフェニブ投与前の血清を、多数例で網羅的に解析し、（m/z3195/1914）が最も予後を反映するマーカーであることを明らかとした。また、高齢化に伴い増加している、非ウイルス性肝細胞癌の原因となる、非アルコール性脂肪性肝炎の糖鎖パターンを明らかとした。膵癌については、膵管内乳頭粘液性腫瘍の発現パターンの解析を行い、悪性化との関連を報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本年度計画していた3つの研究実施項目、①大規模糖鎖解析拠点（今年度は岡山大学医学部にてSweetBlotが稼動）の整備、②患者検体の収集と臨床情報の整理、および③大規模糖鎖解析の継続等、それぞれについて目標としていたクライテリアを達成できたと判断する。既に収集された各々の多様な疾患領域での大規模グライコミクス研究をさらに大きく進展させた。
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| Strategy for Future Research Activity |
(1)肝細胞癌の浸潤能と特異的糖鎖の発現を検証するために、u-PAの発現を抑制・亢進させ、糖鎖の変化を検討する。
(2)３本鎖、４本鎖のN-グリカンの発現が去勢抵抗性の指標になることを示唆する結果が得られたので、今後は症例数を増やしてvalidation studyを行う。さらに、背景にある糖転移酵素レベルの解析を行い、去勢抵抗性獲得メカニズムにおける糖鎖構造変異の意義について検討する。また、予備検討によって、血清N-グリカンの網羅的解析が腎移植後の拒絶反応予知因子の検索に有用であることが明らかになったので、今後は腎移植に関しても検討を進める。
(3)大腸癌診断への応用の可能性について、さらに詳細な解析を進める。また、プレリミナリーな検討で、若年発癌患者に特徴的な糖鎖発現パターンがあることを示唆する所見が得られており、多数例での検討を行う予定である。また、免疫グロブリン分画の糖鎖発現パターンを利用した消化器癌診断の可能性についても言及する。
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[Journal Article] Use of noninvasive serum glycan markers to distinguish nonalcoholic steatohepatitis from simple steatosis2015
Author(s)
Yamasaki Y., Nouso K., Miyahara K., Wada N., Dohi C., Morimoto Y., Takeuchi Y., Yasunaka T., Kuwaki K., Onishi H., Ikeda F., Miyake Y., Nakamura S., Shiraha H., Takaki A., Amano M., Nishimura S-I., and Yamamoto K.
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Journal Title
J. Gastroen. Hepatol.
Volume: 30
Pages: 528-534
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Multiplication of alpha-fetoprotein and protein induced by vitamin K absence-II is a powerful predictor of prognosis and recurrence in hepatocellular carcinoma patients after a hepatectomy.2015
Author(s)
Kamiyama T, Yokoo H, Kakisaka T, Orimo T, Wakayama K, Kamachi H, Tsuruga Y, Yamashita K, Shimamura T, Todo S, Taketomi A.
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Journal Title
Hepatol Res.
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Effects of functional genetic polymorphisms in the CYP19A1 gene on prostate cancer risk and survival.2015
Author(s)
Kanda S, Tsuchiya N, Narita S, Inoue T, Huang M, Chiba S, Akihama S, Saito M, Numakura K, Tsuruta H, Satoh S, Saito S, Ohyama C, Arai Y, Ogawa O, Habuchi T
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Journal Title
Int J Cancer.
Volume: 136
Pages: 74-82
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Alteration of N-glycan profiles in patients with chronic hepatitis and hepatocellular carcinoma.2015
Author(s)
Miyahara K, Nouso K, Dohi C, Morimoto Y, Kinugasa H, Wada N, Takeuchi Y, Kuwaki K, Onishi H, Ikeda F, Miyake Y, Nakamura S, Shiraha H, Takaki A, Amano M, Nishimura S-I, Yamamoto K.
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Journal Title
Hepatol Res
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Delineating binding modes of Gal/GalNAc and structural elements of the molecular recognition of tumor-associated mucin glycopeptides by the human macrophage galactose-type lectin2014
Author(s)
Filipa Marcelo, Fayna Garcia-Martin, Takahiko Matsuhsita, Joao Sardinha, Helena Coelho, Anneloes Qude-Vrielink, Christiane Koller, Sabine Andre, Eurico J. Cabrita, Hans-Joachim Gabius, Shin-Ichiro Nishimura, Jesus Jimenez-Barbero, and F. Javier Canada
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Journal Title
Chem. Euro. J.
Volume: 20
Pages: 16147-16155
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Serum tri- and tetra-antennary N-glycan is a potential predictive biomarker for castration-resistant prostate cancer2014
Author(s)
Ishibashi Y., Tobisawa Y., Hatakeyama S., Ohashi T., Tanaka M., Narita S., Koike T., Habuchi T., Nishimura S-I., Ohyama C., Yoneyama T
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Journal Title
Prostate
Volume: 74
Pages: 1521-1529
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Measurement of aberrant glycosylation of prostate specific antigen can improve specificity in early detection of prostate cancer.2014
Author(s)
Yoneyama T, Ohyama C, Hatakeyama S, Narita S, Habuchi T, Koie T, Mori K, Hidari KI, Yamaguchi M, Suzuki T, Tobisawa Y
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 448
Pages: 390-396
DOI
Peer Reviewed
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