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2016 Fiscal Year Annual Research Report

炎症抑制と組織修復を促す細胞シグナルの解明

Research Project

Project/Area Number 25221305
Research InstitutionKeio University

Principal Investigator

吉村 昭彦  慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (90182815)

Project Period (FY) 2013-05-31 – 2018-03-31
Keywordsマクロファージ / 脳梗塞 / 組織損傷 / 修復機構 / サイトカイン / スカベンジャー受容体 / 転写因子 / レチノイン酸受容体
Outline of Annual Research Achievements

本基盤S研究目標のひとつは炎症の収束過程の分子基盤とそれに関与する細胞の性質を明らかにして疾患治療に役立てることである。我々はマウス脳梗塞モデルを用いて炎症の促進と組織傷害の拡大に寄与する分子細胞レベルでのメカニズムを明らかにして来た。組織破壊によって死細胞より放出されるDAMPs(Damage-associated molecular patterns)としてペルオキシレドキシン(Prx)を同定した。Prxはマクロファージに添加すると急速に細胞内に取り込まれてリソゾームによって分解された。そこでPrxに特異的な受容体が存在すると考えてPrx受容体遺伝子のクローニングを試みた。ENU処理したマクロファージRaw株細胞よりPrxを取り込めなくなった変異クローン株を単離した。複数の独立株で様々なスカベンジャー受容体といくつかの転写因子の発現が低下していることがわかった。遺伝子の戻し実験によってタイプAスカベンジャー受容体Msr1やMarcoが受容体として機能することがわかった。さらに転写因子Mafbの強制発現でも内因性のMsr1の発現が回復しPrxの取り込みが回復した。MafbはMsr1のプロモーター領域に会合してMsr1の転写を促進することがわかった。さらにMsr1/Marco欠損マウス、マクロファージ特異的Mafb欠損マウスでは梗塞体積の増大や神経症状の悪化が認められた。すなわちスカベンジャー受容体はDAMPsをクリアランスすることで炎症の収束に寄与することが考えられる。Mafbの発現はレチノイン酸受容体RARで活性化されることが知られている。そこでRARアゴニストAm80を投与したところ脳梗塞後の炎症の抑制と梗塞体積の減少が認められた。以上のことから本研究によってMafb-Msr1を介した新たな炎症収束機構と、それに関与する修復性マクロファージを同定した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

1: Research has progressed more than it was originally planned.

Reason

DAMPsの一般的な受容体としてタイプAスカベンジャー受容体を同定した。さらに転写因子Mafbがスカベンジャー受容体Msr1の転写を促進することがわかった。さらにMsr1/Marco欠損マウス、マクロファージ特異的Mafb欠損マウスでは梗塞体積の増大や神経症状の悪化を認めた。すなわちスカベンジャー受容体はDAMPsをクリアランスすることで炎症の収束に寄与することが考えられる。さらにRARアゴニストAm80はMafb-Msr1を介した炎症収束機構を促進することを発見した。これらの重要な発見は論文としてまとめて発表した。

Strategy for Future Research Activity

組織修復に働く炎症細胞と脳組織内因子の検索に関しては、マクロファージのPrx(DAMPs)取り込み受容体の発見によって、新たな組織修復性マクロファージの発見とそれに関わる重要な転写因子の発見につなげることができた。Msr1を高発現するマクロファージはマーカーの比較からいわゆるM2マクロファージとは異なる。Msr1の転写を制御する遺伝子はMafbであるが、Mafbが修復性マクロファージのマスター転写因子ではない。今後修復性マクロファージの性格づけと分化誘導のメカニズムを明らかにして行く予定である。BACトランスジェニック技術を用いて組織修復にかかわるIL-22やIGF1レポーターマウスの作製を行なっており今後解析を進める。IGF1の産生とMsr1の発現を指標に修復性マクロファージを大量に分取して大規模な遺伝子発現のプロファイリングを行なう予定である。

  • Research Products

    (7 results)

All 2017 2016 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results,  Acknowledgement Compliant: 4 results) Presentation (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] MAFB prevents excess inflammation after ischemic stroke by accelerating clearance of damage signals through MSR1.2017

    • Author(s)
      Shichita T, Ito M, Morita R, Komai K, Noguchi Y, Ooboshi H, Koshida R, Takahashi S, Kodama T, Yoshimura A.
    • Journal Title

      Nat Med.

      Volume: 印刷中 Pages: 印刷中

    • DOI

      doi: 10.1038/nm.4312

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Role of scavenger receptors as damage-associated molecular pattern receptors in Toll-like receptor activation.2017

    • Author(s)
      Komai K, Shichita T, Ito M, Kanamori M, Chikuma S, Yoshimura A.
    • Journal Title

      Int Immunol.

      Volume: 29 Pages: 59-70

    • DOI

      doi: 10.1093/intimm/dxx010

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Induced Regulatory T Cells: Their Development, Stability, and Applications.2016

    • Author(s)
      Kanamori M, Nakatsukasa H, Okada M, Lu Q, Yoshimura A.
    • Journal Title

      Trends Immunol.

      Volume: 37 Pages: 803-811

    • DOI

      doi: 10.1016/j.it.2016.08.012

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Adiponectin Enhances Antibacterial Activity of Hematopoietic Cells by Suppressing Bone Marrow Inflammation.2016

    • Author(s)
      Masamoto Y, Arai S, Sato T, Yoshimi A, Kubota N, Takamoto I, Iwakura Y, Yoshimura A, Kadowaki T, Kurokawa M
    • Journal Title

      Immunity

      Volume: 44 Pages: 1422-1433

    • DOI

      doi: 10.1016/j.immuni.2016.05.010

    • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Role of Inflammation in the Brain after Stroke2017

    • Author(s)
      Akihiko Yoshimura, Minako Ito and Takashi Shichita
    • Organizer
      Takeda Science Foundation Symposium on Bioscience No.19
    • Place of Presentation
      武田薬品研修所(大阪吹田市)
    • Year and Date
      2017-01-20 – 2017-01-22
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Remarks] 炎症の終息(収束)/七田君のNM論文から

    • URL

      http://new2.immunoreg.jp/modules/bulletin/index.php?page=article&storyid=326

  • [Remarks] 脳梗塞の炎症が収束するメカニズムを解明

    • URL

      https://www.jst.go.jp/pr/announce/20170411/index.html

URL: 

Published: 2018-01-16  

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