2017 Fiscal Year Annual Research Report
Study on the mechanism of docking of small molecules to proteins by generalized-ensemble algorithms
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25247071
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
岡本 祐幸 名古屋大学, 理学研究科, 教授 (70185487)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 生体系 / 蛋白質 / 分子シミュレーション / 拡張アンサンブル法 / 自由エネルギー計算 / 量子効果 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
独自に開発した、レプリカ交換傘サンプル法（REUS）に基づく、薬剤候補分子の標的蛋白質へのドッキングシミュレーションを行ってきたが、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）へのの阻害剤のドッキングについての論文を仕上げることができた。阻害剤からHDACの結合場所までの距離の関数としての自由エネルギー（平均力ポテンシャル）をREUS計算によって求め、阻害剤がHDAC3には結合するが、HDAC2には結合しないことを示したが、この論文作成に当たり、更に、従来の分子動力学シミュレーションによって、阻害剤の入口の近くの疎水性アミノ酸の配置の違いによって、HDAC3の方は疎水性アミノ酸の構造が安定なのに対し、HDAC2の方は疎水性アミノ酸の構造が壊れやすいことに、２つの酵素の阻害性の違いが起因することを突き止めた。ここまでは古典力学に基づくシミュレーションであったが、最終的には、量子力学に基づく計算をしなければならない。よって、今年度は、量子力学に基づくREUSを広く使われている量子化学計算パッケージGAMESSにREUSを組み込み、小分子系でシミュレーションを行った。計算時間の節約のために、強結合密度汎関数法（DFTB）に基づく、近似法を用いた。具体的には、マロンアルデヒドにおける電子移動の計算とデカアラニンの折り畳みシミュレーションを行った。前者では、マロンアルデヒドの電子移動に関する平均力ポテンシャルが先行計算と良く一致することを示した。また、後者では、デカアラニンがヘリックス構造に折り畳まれることを確認した。また、フラグメント分子軌道法を用いても、GAMESSにおいて、REUSが使えるようにした。以上より、小分子の蛋白質へのドッキングシミュレーション手法が完成したと言える。
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| Research Progress Status |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(15 results)
