2014 Fiscal Year Annual Research Report
ショウジョウバエで見出された酸化ストレス非依存性の新規脳老化機構
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25250010
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
齊藤 実 公益財団法人東京都医学総合研究所, 運動・感覚システム研究分野, 分野長 (50261839)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 学習記憶 / グリア / ショウジョウバエ / 老化 / 脳・神経科学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までの研究から、ミトコンドリアタンパク、dPCの加齢による増加が加齢性記憶障害を引き起こすこと、dPCは神経細胞でなく、グリア細胞で主として発現し神経機能を調節していること、dPCの増加による記憶障害は、老化の主たるリスクファクターとされている酸化ストレスとは無関係であること（酸化ストレスを与えてもdPC発現は増加せず、逆にdPCの発現を上昇させても酸化ストレスは上昇しない）を明らかにしてきた。本年度はこれらの実績を踏まえ、何故dPCレベルが増加すると記憶障害を引き起こすのかについて、詳細な解析を行った。dPCはピルビン酸からオキサロ酢酸を合成する。オキサロ酢酸と、オキサロ酢酸からアスパラギン酸トランスアミラーゼにより合成されるアスパラギン酸は、L-セリンからD-セリンを合成するセリンラセマーゼの内因性阻害剤として働くことが報告されている。D-セリンは記憶形成に必須なNMDA受容体の共作動薬である。従ってdPC活性が増加するとD-セリン産生が低下し、その結果記憶障害が起こる可能性が考えられた。そこで加齢性記憶障害を示す老齢バエでD-セリンレベルを調べたところ顕著な低下が見出された。さらに加齢性記憶障害と似た記憶障害を示すdPC過剰発現体でもD-セリンの産生低下が見出された。一方老齢バエやdPC過剰発現体でみられた記憶障害はいづれもD-セリンを摂取させると顕著に改善された。以上の結果からdPCの発現上昇による記憶障害はD-セリン産生の低下によることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
計画通り昨年度までに加齢性記憶障害が老化による酸化ストレスの蓄積とは因果関係を持たないこと、また加齢性記憶障害の抑制変異体の寿命は野生型と比較して長くなっている訳でないこと（寿命と加齢性記憶障害は無関係であること）などを実証することができ、今年度はこれらを踏まえて、昨年度設定した「D-セリン仮説」を今年度は実証することが出来た。これは神経細胞の老化にともなう機能変性にグリア細胞が関わることを示した最初の例であり、原因（加齢によるdPC活性の上昇）から作用点（D-セリン産生の低下）に至る脳老化の経路を見出すことに初めて成功した成果であり、脳老化の分子神経機構の解明に大きく寄与するものと言える。
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| Strategy for Future Research Activity |
長期にわたり持続する記憶として、ショウジョウバエでは新たな遺伝子転写・タンパク合成を必要とする長期記憶と、遺伝子転写・タンパク合成を必要としない麻酔耐性記憶が形成される。麻酔耐性記憶はヒトでいえば一夜漬け記憶に相当する記憶である。これまでの研究から、加齢体では麻酔耐性記憶が正常な一方で、長期記憶が顕著に障害されることが報告されているが、その障害機構は不明である。我々は長期記憶に必要な遺伝子の中で、いくつかのものが加齢によりその発現を低下させることを見出している。興味深いことにこれら遺伝子の中には、やはり神経－グリア相互作用を担うものが見出された。今後はこれら遺伝子のどれが加齢による長期記憶障害（加齢性長期記憶障害）の原因となっているのか？遺伝子機能を解明する分子遺伝学的解析、生理学的解析と解剖遺伝学的解析を行い、どの遺伝子が、どの部位または細胞種でどのような機能変性を現すことが加齢性長期記憶障害を引き起こすのか検証していく。
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Research Products
(10 results)
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[Journal Article] Glial dysfunction causes age-related memory impairment in Drosophila.2014
Author(s)
Yamazaki D, Horiuchi J, Ueno K, Ueno T, Saeki S, Matsuno M, Naganos S, Miyashita T, Hirano Y, Nishikawa H, Taoka M, Yamauchi Y, Isobe T, Honda Y, Kodama T, Masuda T, Saitoe M.
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Journal Title
Neuron
Volume: 84
Pages: 753-63
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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