2015 Fiscal Year Annual Research Report
ショウジョウバエで見出された酸化ストレス非依存性の新規脳老化機構
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25250010
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
齊藤 実 公益財団法人東京都医学総合研究所, 認知症・高次脳機能研究分野, 基盤技術研究センター長 (50261839)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 脳神経 / 老化 / 学習記憶 / ショウジョウバエ / グリア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
これまでに我々や他の研究グループから加齢により中期記憶と長期記憶が特異的に障害されることが報告されている。本研究では加齢による中期記憶の障害に着目した研究を行い、グリア細胞で発現するミトコンドリアタンパク、ピルビン酸カルボキシラーゼ(dPC)の加齢による発現増加が中期記憶障害を引き起こすこと、dPCの増加による中期記憶障害は、老化の主たるリスクファクターとされている酸化ストレスとは無関係であること（酸化ストレスを与えてもdPC発現は増加せず、逆にdPCの発現を上昇させても酸化ストレスは上昇しない）が明らかにされた。dPCによりピルビン酸から合成されるオキサロ酢酸と、オキサロ酢酸からアスパラギン酸トランスアミラーゼにより合成されるアスパラギン酸は、いずれもL-セリンからD-セリンを合成するセリンラセマーゼ(SR)の内因性の阻害剤として働く。D-セリンはNMDA受容体の修飾因子として働く。加齢体ではD-セリンレベルが低下しており、加齢体にD-セリンを摂取させると障害されていた中期記憶が改善された。これらの結果からD-セリンレベルの低下によるNMDAシグナルの不全が加齢による中期記憶障害の作用点となっていることが示唆された。
中期記憶同様、加齢により特異的に障害される長期記憶について、先ずこれまでに見出された加齢性中期記憶障害の変異体が、加齢性長期記憶障害にも抑制を示すか調べたところ、いずれの変異系統でも加齢性長期記憶障害が野生型同様に現れた。そこで既存の長期記憶関連遺伝子から、加齢により発現が低下するものを検索したところ、細胞接着因子Klgとその下流で働く転写因子Repoの発現が加齢に伴い野生型で顕著に低下することを見出した。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Phosphorylation of TAR DNA-binding Protein of 43 kDa (TDP-43) by Truncated Casein Kinase 1δ Triggers Mislocalization and Accumulation of TDP-43.2016
Author(s)
Nonaka T, Suzuki G, Tanaka Y, Kametani F, Hirai S, Okado H, Miyashita T, Saitoe M, Akiyama H, Masai H, Hasegawa M.
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Journal Title
J Biol Chem
Volume: 291
Pages: 5473-5483
DOI
Peer Reviewed
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