2013 Fiscal Year Annual Research Report
ミトコンドリア移植による哺乳類ミトコンドリアゲノムのパラダイム変換
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25250011
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
林 純一 筑波大学, 生命環境系, 教授 (60142113)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
米川 博通 公益財団法人東京都医学総合研究所, 基盤技術研究センター, 研究員 (30142110)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | ミトコンドリア / ミトコンドリアゲノム / 老化 / がん / 突然変異 |
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| Research Abstract |
本研究は、ミトコンドリアゲノムの生理的役割に関する以下の二つのパラダイムを変換することを目指している。
パラダイムA：ミトコンドリアゲノムそのものとその遺伝子産物はすべてミトコンドリア内膜に局在し、遺伝子産物のすべてはATP合成に関与する。したがって、ミトコンドリアゲノムの突然変異に起因する多様な病態はATP合成不全によって誘発されると考えられている。
パラダイムB：ATP合成不全を誘発する病原性突然変異はがんや老化関連疾患、さらには老化そのものの原因になる。
今年度は、このような２つの既存のパラダイムを転換しうる以下の成果を得た。
①先行研究においてNZBマウス由来のmtDNA分子種を有する細胞はB6マウスの自然免疫系に認識されて排除されることを見出している。この成果に引き続き今年度は、老化促進モデルマウスSAMP1のmtDNA分子種を有する細胞でも自然免疫の応答を誘導できることを発見した。これらの成果はミトコンドリアゲノムがATP合成のみでなく、免疫応答制御にも関与することを示しているため、パラダイムAの転換を提案する実験的根拠となる。
②老化モデルマウスSAMP1のmtDNAを有する細胞はがんを形成しないことがわかった。これは、老化に伴う突然変異型mtDNA分子種の蓄積ががん化の原因であるとする従来の「がんミトコンドリア原因説」に対する反証となり、パラダイムBの転換を提案する実験的根拠となる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究では、既に一般化されている２つのミトコンドリアパラダイムを実験的に変換させることを目標としている。現時点で、mtDNAに関する既知のミトコンドリアパラダイムを超え、変異型mtDNA分子種が免疫応答に関与する事実（パラダイムAの転換）、さらには、老化とともに蓄積した変異型mtDNA分子種ががんそのものの原因にならない事実（パラダイムBの転換）を見出している。今後、このミトコンドリアパラダイム転換を担保する分子基盤を解析することで、mtDNAの生理基盤に新たなパラダイム提案する見通しがたったと考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
以下の研究視点を重点的に検証するつもりである。
①老化モデルマウスSAMP1のmtDNA分子種を有する細胞およびNZBマウスのmtDNA分子種を有する細胞がB6マウスの自然免疫によって排除される分子機構を解明する。
②ミトコンドリア呼吸活性（ATP合成）の低下を誘発する病原性突然変異型mtDNA分子種を有するマウス培養細胞群を駆使して、それらの培養細胞の腫瘍形成能ならびに転移能などを総合的に比較評価することで、ミトコンドリアの呼吸機能とがん化ならびに悪性化の関連について検討する。
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