2014 Fiscal Year Annual Research Report
リネッジ生存癌遺伝子TTF-1/NKX2-1の肺腺癌における役割のシステム的理解
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25250017
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
高橋 隆 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50231395)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
宮野 悟 東京大学, 医科学研究所, 教授 (50128104)
柳澤 聖 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (20372112)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 癌 / シグナル伝達 / システム生物学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
TTF-1リネジ生存癌遺伝子の標的として肺腺癌の生存シグナルを担うROR1について、CAGプロモーターにより発現制御されるCre-ER融合遺伝子のトランスジェニック（TG）マウスと、Ror1遺伝子のイントロン2とイントロン4にloxP配列を挿入したマウスを交配して、Cre-loxPシステムを利用したRor1コンディショナルノックアウト（KO）マウス(Ror1flox/flox-Cre)の樹立を進めた。さらに、肺特異的なSPCプロモーター下に変異型ヒトEGFR cDNAを繋いで樹立したTGマウスと交配して、Ror1flox/flox-Cre-mutEGFRマウスを得た。ROR1をタモキシフェン投与によってKOし、変異EGFRによる肺腺癌の発生における役割の検討を進めつつある。
また、インビトロの機能解析で、ROR1がEGFRのみならず、種々のRTKからの生存シグナルの維持に重要であり、それにはキナーゼ活性非依存的な機能が関与していることを示唆する成果を得つつあり、詳細な分子機序の解明を目指した検討を進めつつある。
また、スーパーコンピュータ京とSiGN-NNSRを用いた全ゲノム的な遺伝子発現制御ネットワーク推定によって、TTF-1との発現制御関係が示唆される遺伝子候補の探索を、我々自身のデータセットと、TCGAの公開データセットのそれぞれを用いて進めた。両データセットに共通し、また、京とGIMLETを用いて進めたTTF-1による遺伝子発現制御のモジュレーターの探索においても有意であった、機能未知な遺伝子（modulator X of TTF-1/NKX2-1, MXTNと命名）に着目して機能解析を開始した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題は、TTF-1の生存シグナルを担うROR1が、肺腺癌の発生において果たす役割を、個体レベルでの検討を相当に進捗させることができた。ヒト肺腺癌におけるドライバー変異である変異Egfrによって肺腺癌を発症するTGマウスの生存率が、Ror1のコンディショナルKOによって有意に延長することを示す結果を得つつある。
我々のこれまでの研究成果は、TTF-1が肺腺癌の発生・進展に対して、ポジティブにもネガティブにも働き得ることを示している。したがって、TTF-1による遺伝子発現制御の全貌を明らかとするには、ゲノム上の全遺伝子を対象としたシステム生物学的な発現制御ネットワークの描出が果たす役割は極めて大きい。本年度の研究の進展によって、TTF-1との発現制御関係が示唆される遺伝子候補群の中には、これまで全く機能が明らかとなっていないMXTN遺伝子も含まれており、今後の分子生物学的な検証の成果を期待させる、大きな進捗が得られた。
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| Strategy for Future Research Activity |
ROR1コンディショナルKOマウスと、肺特異的なSPCプロモーターによって変異型ヒトEGFR 発言するTGマウスと樹立・交配して、Ror1flox/flox-Cre EGFRmマウス得て進めつつある、肺腺癌の発生において果たすROR1の役割の個体レベルでの検討を進める。とくに、腫瘍の個数、体積、マウス個体の生存率等を指標とした検討とともに、ROR1下流のシグナリング関連分子の免疫染色等を含む病理形態学的解析も進めたいと考えている。また、インビトロの解析が示すROR1のキナーゼ活性非依存的な多種のRTKの活性化維持の分子機構の詳細にも迫っていきたい。
また、システム生物学的なアプローチによって探索・同定した機能未知なMXTN遺伝子に着目し、詳細な分子細胞生物学的な解析を進めて、そのTTF-1の発現制御機構において果たす役割を多面的に検討して行きたいと考えている。
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[Journal Article] Lung adenocarcinoma subtypes definable by lung development-related miRNA expression profiles in association with clinicopathologic features2014
Author(s)
Arima C, Kajino T, Tamada Y, Imoto S, ShimadaY, Nakatochi, M, Suzuki M, Isomura H, Yatabe Y, Yamaguchi T, Yanagisawa K, Miyano S, Takahashi T
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Journal Title
Carcinogenesis
Volume: 35
Pages: 2224-2231
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Cancer-promoting role of adipocytes in asbestos-induced mesothelial carcinogenesis through dysregulated adipocytokine production2014
Author(s)
Chew SH, Okazaki Y, Nagai H, Misawa N, Akatsuka S, Yamashita K, Jiang L, Yamashita Y, Noguchi M, Hosoda K, Sekido Y, Takahashi T, Toyokuni S
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Journal Title
Carcinogenesis
Volume: 35
Pages: 164-172
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Expression of chromobox homolog 7 (CBX7) is associated with poor prognosis in ovarian clear cell adenocarcinoma via TRAIL-induced apoptotic pathway regulation2014
Author(s)
Shinjo K, Yamashita Y, Yamamoto E, Akatsuka S, Uno N, Kamiya A, Niimi K, Sakaguchi Y, Nagasaka T, Takahashi T, Shibata K, Kajiyama H, Kikkawa F, Toyokuni S
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Journal Title
Int J Cancer
Volume: 135
Pages: 308-318
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Neurotensin (NTS) and its receptor (NTSR1) causes EGFR, HER2 and HER3 over-expression and their autocrine/paracrine activation in lung tumors, confirming responsiveness to erlotinib2014
Author(s)
Younes M, Wu Z, Dupouy S, Lupo AM, Mourra N, Takahashi T, Flejou JF, Tredaniel J, Regnard JF, Damotte D, Alifano M, Forgez P
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 5
Pages: 8252-8269
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Tumor-derived Interleukin-1 promotes lymphangiogenesis and lymph node metastasis through M2-type macrophages2014
Author(s)
Watari K, Shibata T, Kawahara A, Sata K, Nabeshima H, Shinoda A, Abe H, Azuma K, Murakami Y, Izumi, H, Takahashi T, Kage M, Kuwano M, Ono M
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Journal Title
PLoS ONE
Volume: 9
Pages: e999568
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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