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2013 Fiscal Year Annual Research Report

DOCKファミリー分子の生体機能と動作原理の統合的理解

Research Project

Project/Area Number 25251015
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

福井 宣規  九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (60243961)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 田中 芳彦  福岡歯科大学, 歯学部, 教授 (00398083)
宇留野 武人  九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (80532093)
Project Period (FY) 2013-05-31 – 2016-03-31
Keywordsシグナル伝達 / 遺伝子改変マウス / がん / 免疫 / 低分子量Gタンパク質
Research Abstract

DOCKファミリー分子は、DHR-2ドメインを介して低分子量Gタンパク質を活性化する新しいタイプのグアニンヌクレオチド交換因子であり、細胞運動を初め種々の細胞高次機能を制御するが、自身の活性化機構も含め、その作用機序の詳細は不明である。本研究では、RacやCdc42を活性化する4種類のDOCKファミリー分子を対象に、その機能や動作原理を解明することを目的としている。本年度は以下のような成果を得た。
(1) ELMOとの会合に重要なDOCK2の128位のアルギニン酸をアラニンに置換した変異体 (R128A) を発現するノックインマウスを作製し、リンパ球や好中球の遊走・活性化に及ぼす影響につき、解析をスタートさせた。(2) DOCK2がNK細胞のlytic synapse形成を制御することを明らかにした。また、ケモカイン刺激に伴い、DOCK2がセリンリン酸化を受けることを見いだし、このリン酸化を担う候補キナーゼを同定した。さらに、この部位をアラニンに置換したノックインマウスを作製し、好中球遊走における変異の影響を解析した。(3) DOCK2と異なり、DOCK8が定常状態においても形質膜に局在することを見いだし、この制御に重要な機能ドメインを同定した。(4) DOCK5がGEF活性と無関係にマスト細胞の脱顆粒反応に制御することを見いだし、その制御に重要な機能ドメインを同定した。(5) 近年多くのがんにおいて、Racの変異が検出されている。SV40でトランスフォームしたマウス繊維芽細胞(MEF)にこの変異型Racを発現させると、浸潤応答が亢進する。そこで、DOCK1欠損MEFやDOCK5欠損MEFに同様の変異体を発現させ、Rac変異に起因するがん細胞の浸潤・転移におけるDOCKファミリー分子の役割につき、機能解析をスタートさせた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

DOCKファミリー分子の作用機序を解明するため、2系統のDOCK2ノックインマウスを作製すると共に、DOCK8の細胞内局在を制御する機能ドメインを同定し、DOCK1やDOCK5の機能解析に向け、アッセイ系を構築した。このように、研究は極めて順調に進行している。

Strategy for Future Research Activity

研究は順調に進行しており、今後多くの成果が得られると期待される。これまでと同様に、得られた成果につき、順次論文発表を行うと共に、重要な成果に関しては、HPやマスメディア等を利用して広く国民に発信していく。

  • Research Products

    (20 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 8 results) Presentation (11 results) (of which Invited: 1 results)

  • [Journal Article] P-Rex1 directly activates RhoG to regulate GPCR-driven Rac signalling and actin polarity in neutrophils2014

    • Author(s)
      Damoulakis G et al.
    • Journal Title

      J. Cell Sci.

      Volume: in press Pages: in press

    • DOI

      10.1242/ jcs.153049

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The Rac-specific exchange factors Dock1 and Dock5 are dispensable for the establishment of the glomerular filtration barrier in vivo2014

    • Author(s)
      Laurin M et al.
    • Journal Title

      Small GTPases

      Volume: 4 Pages: 221-230

    • DOI

      10.4161/sgtp.27430

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 免疫抑制剤開発の新しい分子標的としてのDOCK22014

    • Author(s)
      宇留野武人
    • Journal Title

      実験医学増刊

      Volume: 32 Pages: 184-189

  • [Journal Article] Annular PIP3 accumulation controls actin architecture and modulates cytotoxicity at the immunological synapse2013

    • Author(s)
      Le Floc’h A et al.
    • Journal Title

      J. Exp. Med.

      Volume: 210 Pages: 2721-2737

    • DOI

      10.1084/jem.20131324

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Immune regulatory functions of DOCK family proteins in health and disease2013

    • Author(s)
      Nishikimi A et al.
    • Journal Title

      Exp. Cell. Res.

      Volume: 319 Pages: 2343-2349

    • DOI

      10.1016/j.yexcr.2013.07.024

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The cell polarity protein mlnsc regulates neutrophil chemotaxis via a noncanonical G protein signaling pathway2013

    • Author(s)
      Kamakura S et al.
    • Journal Title

      Dev. Cell.

      Volume: 26 Pages: 292-302

    • DOI

      10.1016/j.devcel.2013.06.008

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] The Rac activator DOCK2 regulates natural killer cell-mediated cytotoxicity in mice through the lytic synapse formation2013

    • Author(s)
      Sakai Y et al.
    • Journal Title

      Blood

      Volume: 122 Pages: 386-393

    • DOI

      10.1182/blood-2012-12-475897

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Ablation of the microglial protein DOCK2 reduces amyloid burden in a mouse model of Alzheimer’s disease2013

    • Author(s)
      Cimino PJ et al.
    • Journal Title

      Exp. Mol. Pathol.

      Volume: 94 Pages: 366-371

    • DOI

      10.1016/j.yexmp.2013.01.002

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Rac-specific guanine nucleotide exchange factor DOCK1 is a critical regulator of HER2-mediated breast cancer metastasis.2013

    • Author(s)
      Laurin M et al.
    • Journal Title

      Proc. Natl. Acad. Sci. USA

      Volume: 110 Pages: 7434-7439

    • DOI

      10.1073/pnas.1213050110

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Identification of a molecule critical for degranulation of mast cells and anaphylactic reaction2013

    • Author(s)
      Ogawa K et al.
    • Organizer
      Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology 2013
    • Place of Presentation
      幕張メッセ,千葉
    • Year and Date
      20131211-20131213
  • [Presentation] Critical roles of DOCK2 and DOCK5 in neutrophil chemotaxis, ROS production, and NETs formation2013

    • Author(s)
      Watanabe M et al
    • Organizer
      Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology 2013
    • Place of Presentation
      幕張メッセ,千葉
    • Year and Date
      20131211-20131213
  • [Presentation] Immune regulatory functions of DOCK family proteins in health and disease2013

    • Author(s)
      Fukui Y
    • Organizer
      Germany-Japan Immunology Seminar
    • Place of Presentation
      日本平ホテル、静岡
    • Year and Date
      20131205-20131208
    • Invited
  • [Presentation] DOCK8 is a Cdc42 activator critical for interstitial dendritic cell migration during immune responses2013

    • Author(s)
      Harada Y et al.
    • Organizer
      15th International Congress of Immunology
    • Place of Presentation
      MICO Milano Congressi、Milan
    • Year and Date
      20130822-20130827
  • [Presentation] Critical role of DOCK8 in dendritic cell trafficking during T cell immune responses2013

    • Author(s)
      Shiraishi A et al
    • Organizer
      15th International Congress of Immunology
    • Place of Presentation
      MICO Milano Congressi、Milan
    • Year and Date
      20130822-20130827
  • [Presentation] Critical roles of DOCK2 and DOCK5 in neutrophil chemotaxis, ROS production, and NETs formation2013

    • Author(s)
      Watanabe M et al.
    • Organizer
      15th International Congress of Immunology
    • Place of Presentation
      MICO Milano Congressi、Milan
    • Year and Date
      20130822-20130827
  • [Presentation] Identification of a molecule critical for degranulation of mast cells and anaphylactic reaction2013

    • Author(s)
      Ogawa K et al.
    • Organizer
      15th International Congress of Immunology
    • Place of Presentation
      MICO Milano Congressi、Milan
    • Year and Date
      20130822-20130827
  • [Presentation] B cell-intrinsic role of DOCK2 in T cell-dependent humoral immunity2013

    • Author(s)
      Ushijima M et al.
    • Organizer
      15th International Congress of Immunology
    • Place of Presentation
      MICO Milano Congressi、Milan
    • Year and Date
      20130822-20130827
  • [Presentation] The Rac activator DOCK2 regulates natural killer cell-mediatd cytotoxicity through the lytic synapse formation2013

    • Author(s)
      Yanagihara T et al.
    • Organizer
      15th International Congress of Immunology
    • Place of Presentation
      MICO Milano Congressi、Milan
    • Year and Date
      20130822-20130827
  • [Presentation] DOCK1 as a key molecule for dorsal ruffle formation and cancer cell metastasis

    • Author(s)
      Tajiri H et al.
    • Organizer
      International Symposium between Kyushu U. Post-Global COE and School of Biomedical Sciences, Monash U.
    • Place of Presentation
      Melbourne
  • [Presentation] Critical role of DOCK8 in dendritic cell trafficking during T cell immune responses

    • Author(s)
      Yamamura K et al
    • Organizer
      International Symposium between Kyushu U. Post-Global COE and School of Biomedical Sciences, Monash U.
    • Place of Presentation
      Melbourne

URL: 

Published: 2015-05-28  

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