2013 Fiscal Year Annual Research Report
DOCKファミリー分子の生体機能と動作原理の統合的理解
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25251015
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Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
福井 宣規 九州大学, 生体防御医学研究所, 教授 (60243961)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
田中 芳彦 福岡歯科大学, 歯学部, 教授 (00398083)
宇留野 武人 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (80532093)
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| Project Period (FY) |
2013-05-31 – 2016-03-31
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| Keywords | シグナル伝達 / 遺伝子改変マウス / がん / 免疫 / 低分子量Gタンパク質 |
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| Research Abstract |
DOCKファミリー分子は、DHR-2ドメインを介して低分子量Gタンパク質を活性化する新しいタイプのグアニンヌクレオチド交換因子であり、細胞運動を初め種々の細胞高次機能を制御するが、自身の活性化機構も含め、その作用機序の詳細は不明である。本研究では、RacやCdc42を活性化する4種類のDOCKファミリー分子を対象に、その機能や動作原理を解明することを目的としている。本年度は以下のような成果を得た。
(1) ELMOとの会合に重要なDOCK2の128位のアルギニン酸をアラニンに置換した変異体 (R128A) を発現するノックインマウスを作製し、リンパ球や好中球の遊走・活性化に及ぼす影響につき、解析をスタートさせた。(2) DOCK2がNK細胞のlytic synapse形成を制御することを明らかにした。また、ケモカイン刺激に伴い、DOCK2がセリンリン酸化を受けることを見いだし、このリン酸化を担う候補キナーゼを同定した。さらに、この部位をアラニンに置換したノックインマウスを作製し、好中球遊走における変異の影響を解析した。(3) DOCK2と異なり、DOCK8が定常状態においても形質膜に局在することを見いだし、この制御に重要な機能ドメインを同定した。(4) DOCK5がGEF活性と無関係にマスト細胞の脱顆粒反応に制御することを見いだし、その制御に重要な機能ドメインを同定した。(5) 近年多くのがんにおいて、Racの変異が検出されている。SV40でトランスフォームしたマウス繊維芽細胞（MEF）にこの変異型Racを発現させると、浸潤応答が亢進する。そこで、DOCK1欠損MEFやDOCK5欠損MEFに同様の変異体を発現させ、Rac変異に起因するがん細胞の浸潤・転移におけるDOCKファミリー分子の役割につき、機能解析をスタートさせた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
DOCKファミリー分子の作用機序を解明するため、２系統のDOCK2ノックインマウスを作製すると共に、DOCK8の細胞内局在を制御する機能ドメインを同定し、DOCK1やDOCK5の機能解析に向け、アッセイ系を構築した。このように、研究は極めて順調に進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
研究は順調に進行しており、今後多くの成果が得られると期待される。これまでと同様に、得られた成果につき、順次論文発表を行うと共に、重要な成果に関しては、HPやマスメディア等を利用して広く国民に発信していく。
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