2014 Fiscal Year Annual Research Report
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25253012
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
甲斐 広文 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 教授 (30194658)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
首藤 剛 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 准教授 (80333524)
スイコ メリー・アン・ソテン 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 助教 (20363525)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | アミロイドーシス / トランスサイレチン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では，変異型TTR特異的な四量体形成阻害効果を示す化合物の探索を究極の目的に，バーチャルスクリーニング (VS) およびハイスループットスクリーニング (HTS) による化合物の選別と細胞評価系による効果の検討を行った．まず，VSでは，TTRの二量体形成に重要なドメインに着目しドッキングシミュレーションを行い，TTRの安定性や分泌に影響を及ぼしうる化合物18種類を同定した．その中から，Thioflavin-Tによるin vitroアミロイド形成実験によって，細胞外の変異型TTRを安定化し得る化合物を1種類同定した．また，HEK293細胞を用いたTTR分泌実験によって，細胞内の変異型TTRの分泌を抑制し得る化合物を1種類同定した．一方，HTSでは，変異型TTRの四量体形成をモニタリングするために，8-anilino-1-naphthalene sulfonate (ANS) を用いたin vitroスクリーニング系を確立し，２種類の化合物ライブラリーを用いてランダムスクリーニングを行った．その結果，1次スクリーニングヒット化合物の一部に四量体形成を阻害し得る化合物が見出された．現在，これらのヒット化合物がTTRの四量体形成を阻害し，細胞外分泌を抑制するのか検討中である．FAPの患者由来のiPS細胞から肝細胞に分化させる系の活用も可能な体制も構築された。次年度中に論文発表が可能な化合物に関する知見も得られた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
候補化合物も見出されてきており、さらに、FAP患者由来のiPS細胞から肝細胞への分化系も確立され、活用が可能な状況になっているため
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| Strategy for Future Research Activity |
見出されてきている候補化合物のバリデーションを行う。患者に近い評価系を用いていく。
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| Remarks |
遺伝子機能応用学研究室
http://molmed730.org/index.html
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[Presentation] Screening of small compounds to develop endoplasmic reticulum-oriented drug for familial amyloid polyneuropathy.2014
Author(s)
K. Chosa, S. Takaki, R. Yamakawa, Y. Wakita, Y. Teranishi, T. Sato, T. Yokoyama, M. Mizuguchi, M. Suico, T. Shuto, H. Kai
Organizer
The 2014 ascb/ifcb Meeting
Place of Presentation
Philadelphia（USA）
Year and Date
2014-12-06 – 2014-12-10
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[Presentation] 小胞体品質管理機構を標的とした家族性アミロイドポリニューロパチー（FAP）の新規治療薬開発2014
Author(s)
帖佐 圭佑, 高木 舜, 山川 瑠斐子, 脇田 有梨子, 寺西 ゆり子, 佐藤 卓史, 横山 武司, 水口 峰之, Mary Ann Suico , 首藤 剛, 甲斐 広文
Organizer
第37回日本分子生物学会年会
Place of Presentation
パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
Year and Date
2014-11-25 – 2014-11-27
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[Presentation] バーチャルおよびハイスループットスクリーニングを用いた家族性アミロイドポリニューロパチーの新規治療薬の開発2014
Author(s)
帖佐 圭佑, 高木 舜, 脇田 有梨子, 寺西 ゆり子, 山川 瑠斐子, 佐藤 卓史, 横山 武司, 水口 峰之, Mary Ann Suico , 首藤 剛, 甲斐 広文
Organizer
第8回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
Place of Presentation
熊本大学薬学部（熊本県熊本市）
Year and Date
2014-11-15 – 2014-11-16
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