2015 Fiscal Year Annual Research Report
Patho-physiological function of the ubiquitin ligase that generates linear ubiquitin chains (LUBAC)
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25253019
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
岩井 一宏 京都大学, 医学研究科, 教授 (60252459)
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2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 生体分子医学 / 慢性炎症 / NF-kappaB |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究代表者らが発見した直鎖状ポリユビキチン鎖を選択的に生成するLUBACユビキチンリガーゼは、活性中心であるHOIPと補助サブユニットであるHOIL-1L、SHARPINの3サブユニットから構成され、NF-κBの活性化に関与する。補助サブユニットであるHOIL-1L、SHARPINのいずれかの欠損によりLUBACの他の2サブユニットが不安定化することでNF-κBの活性化が減弱するが、SHARPINが欠損した場合のみ多彩な症状を呈する。本研究ではLUBACの補助サブユニットの生理的・病理的役割を明確にするとともに、LUBAC複合体が安定化する機構を解析した。
１．HOIL-1L KOマウスは無症状であるが、SHARPINを欠損したcpdmマウスは慢性皮膚炎等を発症する。その分子メカニズムを詳細に検討した。HOIL-1LとSHARPIN、いずれもユビキチン結合ドメインであるNZFドメインを持つ。しかし、SHARPINのNZFドメインのみがリシン63を介して形成されるユビキチン鎖を認識できる。K63鎖認識能はLUBACの活性化されたTNF受容体へのリクルートに不可欠なので、SHARPINの欠損によりLUBACが活性化された受容体にリクルートされず、細胞死が亢進するためにcpdmマウスでのみ症状を呈することを明らかにした。
２．LUBACユビキチンリガーゼ複合体の安定化に関しては、これまでHOIPのUBA領域とHOIL-1L、SHARPINのUBLドメインが結合することでLUBACが安定化すると考えられてきたが、HOIL-1L、SHARPIN同志の結合も安定化に関与することを同定した。そこで、HOIL-1LとSHARPINの相互作用部位の同定を進め、それぞれのUBLドメインのN末側に存在するαヘリックスを形成する領域が相互作用に関与することを同定した。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Differential involvement of the NZF domains of SHARPIN and HOIL-1L in LUBAC-mediated cell death protection.2016
Author(s)
Shimizu, S., Fujita, H., Sasaki, Y., Tsuruyama, T., Fukuda, K., and Iwai, K.
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Journal Title
Mol. Cell. Biol.
Volume: 36
Pages: 1569-1583
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] LUBAC Formation Is Impaired in the Livers of Mice with MCD-Dependent Nonalcoholic Steatohepatitis.2015
Author(s)
Matsunaga, Y., Nakatsu, Y., Fukushima, T., Okubo, H., Iwashita, M., Sakoda, H., Fujishiro, M., Yamamotoya, T., Kushiyama, A., Takahashi, S., Tsuchiya, Y., Kamata, H., Tokunaga, F., Iwai, K., and Asano, T.
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Journal Title
Mediators Inflamm.
Volume: 1
Pages: 125380
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] CYLD and the NEMO zinc finger regulate tumor necrosis factor signaling and early embryogenesis.2015
Author(s)
Zhao, Y., Ma, C. A., Wu, L., Iwai, K., Ashwell, J. D., Oltz, E. M., Ballard, D. W., and Jain, A.
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Journal Title
J. Biol. Chem.
Volume: 290
Pages: 22076-22084
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] The Structural differences between a glycoprotein specific F-Box protein Fbs1 and its homologous protein FBG3.2015
Author(s)
Kumanomidou, T., Nishio, K., Takagi, K., Nakagawa, T., Suzuki, A., Yamane, T., Tokunaga, F., Iwai, K., Murakami, A., Yoshida, Y., Tanaka, K., and Mizushima, T.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 10
Pages: e0140366
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Posttranslational Modification of HOIP Blocks Toll-Like Receptor 4-Mediated Linear-Ubiquitin-Chain Formation.2015
Author(s)
Bowman, J., Rodgers, M.A., Shi, M., Amatya, R., Hostager, B., Iwai, K., Gao, S.J., and Jung, J.U.
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Journal Title
MBio.
Volume: 6
Pages: e01777-15
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] LUBAC-mediated linear ubiquitination by a virulence factor of Aspergillus, gliotoxin.2015
Author(s)
Sakamoto, H., Egashira, S., Okabe, T., Nagano, T., and Iwai, K.
Organizer
Cold Spring Harbor Laboratory meeting “The Ubiquitin Family”
Place of Presentation
Cold Spring Harbor, NY, USA
Year and Date
2015-04-21 – 2015-04-25
Int'l Joint Research
