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2013 Fiscal Year Annual Research Report

腎障害時の臓器間臓器内恒常性機構と幹細胞分化誘導タイミングにおける分子時計の役割

Research Project

Project/Area Number 25253038
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (A)

Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

大戸 茂弘  九州大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (00223884)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 松永 直哉 (門田 直哉)  九州大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (10432915)
小柳 悟  九州大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (60330932)
Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Keywords薬学 / 腎障害 / 恒常性 / 幹細胞 / 分子時計
Research Abstract

慢性腎不全モデルマウスは、5/6腎摘出により作成した。腎摘出後、初期に一過性の炎症症状の後、数週後から慢性的な炎症症状を呈し、腎機能障害が確認された。慢性腎不全モデルマウスにおいて、各種臓器の時計遺伝子および代謝関連遺伝子の発現リズムを解析した。慢性腎不全モデルマウスの肝臓において、転写因子DBPの発現量が低下していることを明らかにした。時計遺伝子DBPは、全身で多くの遺伝子発現リズムを制御している転写促進因子である。また慢性腎不全モデルマウスにおいて、肝CYP3A11発現量が低下していることを明らかにした。
次に、サイトカイン血清中濃度を網羅的に測定したところ、Transforming Growth Factor β (TGF-β)の濃度が有意に上昇していることを明らかにした。また腎不全モデルマウスの肝臓及び他臓器を対象に、TGF-βのシグナル活性を測定したところ、TGF-βシグナル活性が肝臓において亢進していることを明らかにした。
次に、慢性腎不全モデルマウスにおいて、肝臓DBP制御下の遺伝子発現に及ぼすアンジオテンシンII(ATII)受容体の影響について検討した。腎臓の機能不全に起因する高血圧の原因因子であるATIIに着目して、ATIIの1α型受容体を特異的に欠損したATIIR1α(-/-)マウスにおいて腎不全モデルを作成し、肝臓における遺伝子発現量を測定した。その結果、ATIIR1α(-/-)の腎不全群では時計遺伝子DBPの発現量低下が抑えられることを明らかにした。
現在は、腎不全モデルマウスを対象に、転写因子DBP活性変容の機序について詳細に検討している。またこれまでに得られた成果の論文投稿を予定している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

慢性腎不全モデルマウスの肝臓において、転写因子DBPの発現量およびCYP3A11発現量が低下していることを明らかにした。その機序として、TGF-βシグナル活性およびアンジオテンシンII受容体が関与していることを明らかにした。以上のことから、おおむね順調に進展しているといえる。

Strategy for Future Research Activity

昨年実施した課題1~3に加えて、課題4および課題5について検討する。またこれまでに得られた成果の論文投稿を予定している。
課題1:腎障害時の臓器障害過程で時計遺伝子発現リズムの変容タイミングを時系列で解析する。課題2:腎障害時の網羅的遺伝子発現解析により時計遺伝子発現リズム変容に係る遺伝子を抽出する。課題3:腎障害時の網羅的タンパク発現解析により時計遺伝子発現リズム変容に係る臓器間シグナル分子を抽出する。
課題4:腎障害時に臓器間シグナル分子の阻害剤、抗体を用い時計遺伝子発現リズム変容に係る臓器間シグナル分子を確定する。
課題5:腎障害時の臓器間シグナル分子を起点に、時計遺伝子の上流・下流の発現制御機構を解明する。

  • Research Products

    (4 results)

All 2014 2013

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results) Presentation (2 results) (of which Invited: 2 results)

  • [Journal Article] 24-Hour Rhythm of Aquaporin-3 Function in the Epidermis Is Regulated by Molecular Clocks.2014

    • Author(s)
      Matsunaga N, Itcho K, Hamamura K, Ikeda E, Ikeyama H, Furuichi Y, Watanabe M, Koyanagi S, Ohdo S.
    • Journal Title

      J Invest Dermatol

      Volume: 2014 Jan 13 Pages: 2014 Jan 13

    • DOI

      doi: 10.1038/jid.2014.13.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Renal circadian clock regulates the dosing-time dependency of cisplatin-induced nephrotoxicity in mice2014

    • Author(s)
      Oda M, Koyanagi S, Tsurudome Y, Kanemitsu T, Matsunaga N, Ohdo S.
    • Journal Title

      Mol Pharmacol.

      Volume: 85(5) Pages: 715-722

    • DOI

      doi: 10.1124/mol.113.089805.

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Chronopharmacological aspects of transporters2013

    • Author(s)
      大戸茂弘、小柳悟、松永直哉
    • Organizer
      日本薬物動態学会 第28回年会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      20131009-20131011
    • Invited
  • [Presentation] がん細胞の薬剤感受性の概日リズム制御メカニズムと投薬のタイミング.2013

    • Author(s)
      大戸茂弘、小柳悟、松永直哉
    • Organizer
      第86回 日本生化学会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      20130911-20130913
    • Invited

URL: 

Published: 2015-05-28   Modified: 2015-06-16  

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