生検サンプルを必要としない血液を用いたミトコンドリア異常症の統合的検査法開発

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25253041
• Research Institution: Kyushu University
• Principal Investigator: 康 東天 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80214716)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: ミトコンドリア病 / メタボローム / マイトファジー / ミトコンドリアDNA / ミトコンドリアプロテアーゼ

Outline of Annual Research Achievements

ミトコンドリア異常に起因する疾患の病態の把握と診断のために、3つのプロジェクトからなる研究を開始した。（１）ミトコンドリア機能維持機構の基礎研究、（２）ミトコンドリア検査診断システム、そして（３）体細胞ミトコンドリアDNA解析のである。これら3つのプロジェクトは、ほぼ所期の目的を達成することができた。以下成果の概要を記載する。
（１）ミトコンドリア機能維持機構の基礎研究：機能不全ミトコンドリアを除去するマイトファジーの制御にMAPK1（Autophagy, 2015）、Sin3-Rpd3（J Cell Sci、2014）が必要であることを証明した。ミトコンドリアDNAの複製は核のDNAと大きく異なる二つも機構からなる。複製中間体の詳細な解析から、そのうちの一つの複製機構においてミトコンドリア転写因子であるTFB2とミトコンドリア転写酵素であるミトコンドリアRNAポリメラーゼがミトコンドリアDNA複製に必須であることを示した（J Biochem, 2016）。また転写されたmRNAのプロセッシングと安定性にミトコンドリア内プロテアーゼClpXPが重要な役割を果たしていることを証明した（投稿中）。
（２）ミトコンドリア検査診断システム：ミトコンドリアはエネルギー代謝の中心であることから、血中の代謝産物を網羅的に解析するメタボローム解析システムを実用化し、実地解析に利用している（Diabetologia, 2015）。20人のミトコンドリア病患者の血漿解析から診断に有用な新規な代謝産物を同定した（論文作成中）。また組織特異的ミトコンドリア機能障害マウスの解析から、ミトコンドリア障害組織に特徴的な代謝産物を同定している（投稿中、一部未発表）。
（３）体細胞ミトコンドリアDNA解析：リー脳症の新規原因遺伝子としてECHS1の変異を同定した（Hum Mut, 2015）

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Suppression of mitochondrial transcription initiation complexes changes the balance of replication intermediates of mitochondrial DNA and reduces 7S DNA in cultured human cells (2016)
  • Author(s): Qu, J. Yasukawa, T. Kang, D.
  • Journal Title: J Biochem Volume: Epub ahead of print Pages: ？-？
  • DOI: 10.1093/jb/mvw010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Age-specific onset and distribution of the natural anticoagulant deficiency in pediatric thromboembolism (2016)
  • Author(s): Ichiyama, M. Ohga, S. Ochiai, M. Tanaka, K. Matsunaga, Y. Kusuda, T. Inoue, H. Ishimura, M. Takimoto, T. Koga, Y. Hotta, T. Kang, D. Hara, T.
  • Journal Title: Pediatr Res Volume: 79 Pages: 81-89
  • DOI: 10.1038/pr.2015.180
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Fetal hydrocephalus and neonatal stroke as the first presentation of protein C deficiency (2016)
  • Author(s): chiyama, M. Ohga, S. Ochiai, M. Fukushima, K. Ishimura, M. Torio, M. Urata, M. Hotta, T. Kang, D. Hara, T.
  • Journal Title: Brain Dev Volume: 38 Pages: 253-256
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2015.07.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Disruption of mitochondrial fission in the liver protects mice from diet-induced obesity and metabolic deterioration (2015)
  • Author(s): Wang, L., Ishihara, T., Ibayashi, Y., Tatsushima, K., Setoyama, D., Hanada, Y., Takeichi, Y., Sakamoto, S., Yokota, S., Mihara, K., Kang, D., Ishihara, N., Takayanagi, R., Nomura, M.
  • Journal Title: Diabetologia Volume: 58 Pages: 2371-2380
  • DOI: 10.1007/s00125-015-3704-7
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Association of hemoglobin A1c and glycated albumin with carotid atherosclerosis in community-dwelling Japanese subjects: the Hisayama Study, (2015)
  • Author(s): Mukai, N., Ninomiya, T., Hata, J., Hirakawa, Y., Ikeda, F., Fukuhara, M., Hotta, T., Koga, M., Nakamura, U., Kang, D., Kitazono, T., Kiyohara, Y.
  • Journal Title: Cardiovasc Diabetol Volume: 14 Pages: 84
  • DOI: 10.1186/s12933-015-0247-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Comparison of two types of matrix-assisted laser desorption/ionization time-of-flight mass spectrometer for the identification and typing of Clostridium difficile (2015)
  • Author(s): Kiyosuke, M., Kibe, Y., Oho, M., Kusaba, K., Shimono, N., Hotta, T., Kang, D., Shoubuike, T., Miyamoto, H.
  • Journal Title: J Med Microbio Volume: 64 Pages: 1144-1150
  • DOI: 10.1099/jmm.0.000136
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Overexpression of TFAM or twinkle increases mtDNA copy number and facilitates cardioprotection associated with limited mitochondrial oxidative stress (2015)
  • Author(s): Ikeda, M., Ide, T., Fujino, T., Arai, S., Saku, K., Kakino, T., Tyynismaa, H., Yamasaki, T., Yamada, K., Kang, D., Suomalainen, A., Sunagawa, K.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Pages: e0119687
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0119687
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Evaluation of the Short-Term Stability of Specimens for Clinical Laboratory Testing (2015)
  • Author(s): Ikeda, K., Ichihara, K., Hashiguchi, T., Hidaka, Y., Kang, D., Maekawa, M., Matsumoto, H., Matsushita, K., Okubo, S., Tsuchiya, T., Furuta, K., Jslm.
  • Journal Title: Biopreserv. Biobank Volume: 13 Pages: 135-143
  • DOI: 10.1089/bio.2014.0072
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Collaborative derivation of reference intervals for major clinical laboratory tests in Japan (2015)
  • Author(s): Ichihara, K., Yomamoto, Y., Hotta, T., Hosogaya, S., Miyachi, H., Itoh, Y., Ishibashi, M., Kang, D
  • Journal Title: Ann Clin Biochem Volume: 13 Pages: 135-143
  • DOI: 10.1177/0004563215608875
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mitophagy is primarily due to alternative autophagy and requires the MAPK1 and MAPK14 signaling pathways (2015)
  • Author(s): Hirota, Y., Yamashita, S.-i., Kurihara, Y., Jin, X., Aihara, M., Saigusa, T., Kang, D., Kanki, T.
  • Journal Title: Autophagy Volume: 11 Pages: 332-343
  • DOI: 10.1080/15548627.2015.1023047
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Crystal structure of the anion exchanger domain of human erythrocyte band 3 (2015)
  • Author(s): Arakawa, T., Kobayashi-Yurugi, T., Alguel, Y., Iwanari, H., Hatae, H., Iwata, M., Abe, Y., Hino, T., Ikeda-Suno, C., Kuma, H., Kang, D., Murata, T., Hamakubo, T., Cameron, A. D., Kobayashi, T., Hamasaki, N., Iwata, S.
  • Journal Title: Science Volume: 350 Pages: 680-684
  • DOI: 10.1126/science.aaa4335
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ECHS1 mutations cause combined respiratory chain deficiency resulting in Leigh syndrome. (2015)
  • Author(s): Sakai C, Yamaguchi S, Sasaki M, Miyamoto Y, Matsushima Y, Goto Y.
  • Journal Title: Hum Mutat Volume: 36 Pages: 232-239
  • DOI: 10.1002/humu.22730
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 酸化ストレスの発生と制御 (2015)
  • Author(s): 康 東天
  • Organizer: 第38回日本分子生物学会年会、第88回日本生化学会大会 合同大会
  • Place of Presentation: 神戸
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
  • Invited
• [Presentation] Mitochondrial p32 is essential for OXPHOS and TLR-mediated activation in dendritic cells (2015)
  • Author(s): 康 東天
  • Organizer: The 12th Conference of Asian Society for Mitochondrial Research and Medicine
  • Place of Presentation: 中国、杭州
  • Year and Date: 2015-11-14 – 2015-11-15
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] TFAMとp32の機能から考えるミトコンドリアの維持と疾患 (2015)
  • Author(s): 康 東天
  • Organizer: 第68回日本酸化ストレス学会
  • Place of Presentation: 鹿児島
  • Year and Date: 2015-06-11 – 2015-06-12
  • Invited
• [Presentation] ミトコンドリア異常と臨床検査 (2015)
  • Author(s): 康 東天
  • Organizer: 第29回日本医学会総会2015関西・分科会
  • Place of Presentation: 京都
  • Year and Date: 2015-04-13 – 2015-04-13
  • Invited
• [Remarks] 九州大学大学院医学研究院 臨床検査医学
  • URL: http://www.cclm2.med.kyushu-u.ac.jp/