2014 Fiscal Year Annual Research Report
幹細胞可視化システムに基づいた難治性消化器癌の先端的治療開発
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25253081
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
田中 真二 東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 教授 (30253420)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藍原 有弘 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (90451939)
森 正樹 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70190999)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 癌 / 外科 / トランスレーショナルリサーチ / 再生医学 / シグナル伝達 / 幹細胞 / 転移 / 炎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では難治性癌の分子生物学的解析に基づき、幹細胞性、腫瘍形成能、転移能などのメカニズムを解明し、新規バイオマーカー、治療標的を同定することを目的としている。
平成26年度研究実績として、ヒト膵癌細胞に内在する可視化癌幹細胞が高い浸潤能、肝転移能を示すことを確認し、転移巣における可視化癌幹細胞の特異的局在性を見出した。さらに平成25年度研究実績により同定した膵癌幹細胞の高発現遺伝子X1の導入によって、膵癌細胞の運動能が上昇することを見出した。shRNAを用いた恒常的X1ノックダウンによって、膵癌幹細胞の浸潤能、肝転移能が顕著に抑制された。さらに膵癌臨床例の解析でも、全例において転移巣でのX1高発現を認めた。癌浸潤および転移は、膵癌患者の予後を決定する因子であり、X1が重要な治療標的となることが示唆された。X1は、。現在、X1高発現のエピゲノム解析を進めている。
さらにヒト膵神経内分泌腫瘍(PNET)から癌幹細胞分画を抽出し、スフェア形成能や造腫瘍性が高いことを証明した。PNET癌幹細胞の高発現分子としてX2を同定し、X2阻害剤によってスフェア形成能、造腫瘍性が抑制されることを証明した。臨床検体の解析でもPNETにおけるX2高発現を確認し、周囲組織への浸潤と有意な相関を認めており、治療標的としての意義が示唆された。
またPNETのエピゲノム解析による特異的バイオマーカーの同定、定量的新生血管評価モデル開発による治療抵抗性メカニズムの解析を開始した。我々が作成したプロテアソーム活性可視化トランスジェニックマウスから膵オルガノイドの作成を始めており、膵発癌における幹細胞性変化について解析を進めている。このように多様な視点から難治性消化器癌の克服を目指して、臨床開発に直結する研究実績を蓄積している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
ヒト膵癌、PNETの癌幹細胞分画の抽出によって、新たな分子標的を同定できた。膵癌では癌転移を抑制することが証明され、治療応用への発展が期待できる画期的な研究成果である。その他、PNETのエピゲノム解析、抗血管新生治療に対する抵抗メカニズム解析、新規トランスジェニックマウスにおける膵発癌解析など多様な研究が進行している。
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| Strategy for Future Research Activity |
本研究課題によってヒト膵癌幹細胞から同定されたX1は転移促進因子であることが証明されており、そのエピゲノム解析による発現機序解明を進めている。さらにエピゲノム変化による癌幹細胞性維持メカニズムについて解析する方針である。
またPNETのエピゲノム解析を進めて特異的バイオマーカーの同定し、その分子メカニズムを解明する。定量的新生血管評価モデルに基づいて治療抵抗性株を作成し、その分子メカニズムの解明する。プロテアソーム活性可視化トランスジェニックマウスによる膵オルガノイドの作成を進め、膵発癌における幹細胞性変化を解析する方針である。既に京都大学iPS研究所・川口義弥教授との連携研究を開始しており、新規癌治療および再生医療への応用展開を推進する。
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Research Products
(32 results)
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[Journal Article] DNA methylation at hepatitis B viral integrants is associated with methylation at flanking human genomic sequences.2015
Author(s)
Watanabe Y, Yamamoto H, Oikawa R, Toyota M, Yamamoto M, Kokudo N, Tanaka S, Arii S, Yotsuyanagi H, Koike K, Itoh F.
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Journal Title
Genome Research
Volume: 25
Pages: 328-337
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A novel therapeutic combination targeting sequentially Aurora B and Bcl-xL in hepatocellular carcinoma.2015
Author(s)
Matsunaga H, Tanaka S, Aihara A, Ogawa K, Matsumura S, Ban D, Ochiai T, Irie T, Kudo A, Nakamura N, Arii S, Tanabe M.
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Journal Title
Annals of Surgical Oncology
Volume: 22
Pages: 3079-3086.
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] EVI1, a target gene for amplification at 3q26, antagonizes TGF-β-mediated growth inhibition in hepatocellular carcinoma.2015
Author(s)
Yasui K, Konishi C, Gen Y, Endo M, Dohi O, Tomie A, Kitaichi T, Yamada N, Iwai N, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Sumida Y, Mitsuyoshi H, Tanaka S, Arii S, Itoh Y.
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 106
Pages: 929-937.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] EpCAM-targeted therapy for human hepatocellular carcinoma.2014
Author(s)
Ogawa K, Tanaka S, Matsumura S, Murakata A, Ban D, Ochiai T, Irie T, Kudo A, Nakamura N, Tanabe M, Arii S.
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Journal Title
Annals of Surgical Oncology
Volume: 21(4)
Pages: 1314-1322.
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Reduced organic anion transporter expression is a risk factor for hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients.2014
Author(s)
Yasui Y, Kudo A, Kurosaki M, Matsuda S, Muraoka M, Tamaki N, Suzuki S, Hosokawa T, Ueda K, Matsunaga K, Nakanishi H, Tsuchiya K, Itakura J, Takahashi Y, Tanaka S, Asahina Y, Enomoto N, Arii S, Izumi N.
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Journal Title
Oncology
Volume: 86(1)
Pages: 53-62
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Age-related clinicopathological and molecular features of patients received curative hepatectomy for hepatocellular carcinoma.2014
Author(s)
Katsuta E, Tanaka S, Mogushi K, Matsumura S, Ban D, Ochiai T, Irie T, Kudo A, Nakamura N, Tanaka H, Tanabe M, Arii S.
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Journal Title
American Journal of Surgery
Volume: 208(3)
Pages: 450-456.
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Novel drug discovery system for cancer stem cells in human squamous cell carcinoma of the esophagus.2014
Author(s)
Kano Y, Konno M, Kawamoto K, Tamari K, Hayashi K, Fukusumi T, Satoh T, Tanaka S, Ogawa K, Mori M, Doki Y, Ishii H.
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Journal Title
Oncology Reports
Volume: 31(3)
Pages: 1133-1138.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Mitochondrial metabolism in the noncancerous liver determine the occurrence of hepatocellular carcinoma: a prospective study.2014
Author(s)
Kudo A, Mogushi K, Takayama T, Matsumura S, Ban D, Irie T, Ochiai T, Nakamura N, Tanaka H, Anzai N, Sakamoto M, Tanaka S, Arii S.
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Journal Title
Journal of Gastroenterology
Volume: 49(3)
Pages: 502-510.
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] A preclinical study of EpCAM-targeted therapy for human hepatocellular carcinoma with stem cell features.2014
Author(s)
Tanaka S, Ogawa K, Matsumura S, Aihara A, Ban D, Ochiai T, Irie T, Kudo A, Arii S, Tanabe M.
Organizer
65th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver diseases
Place of Presentation
Boston, USA
Year and Date
2014-11-10 – 2014-11-10
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[Presentation] Preclinical studies of EpCAM-targeted therapy for human hepatocellular carcinoma with specific inhibition of stem cell features2014
Author(s)
Tanaka S, Ogawa K, Murakata A, Mogushi K, Matsumura S, Aihara A, Ban D, Ochiai T, Irie T, Kudo A, Nakamura N, Tanaka H, Arii S, Tanabe M.
Organizer
105th Annual Meeting of the American Association for Cancer Research
Place of Presentation
San Diego, USA
Year and Date
2014-04-06 – 2014-04-06
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