2015 Fiscal Year Annual Research Report
幹細胞可視化システムに基づいた難治性消化器癌の先端的治療開発
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25253081
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| Research Institution | Tokyo Medical and Dental University |
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Principal Investigator |
田中 真二 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 教授 (30253420)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森 正樹 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (70190999)
藍原 有弘 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (90451939)
秋山 好光 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 講師 (80262187)
島田 周 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 助教 (20609705)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 癌 / 外科 / トランスレーショナルリサーチ / 再生医学 / シグナル伝達 / 幹細胞 / 転移 / 炎症 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では難治性癌の分子生物学的解析に基づき、幹細胞性、腫瘍形成能、転移能などのメカニズムを解明し、新規バイオマーカー、治療標的を同定することを目的としている。
ヒト膵癌に癌幹細胞可視化システムを導入し、膵癌幹細胞のスフェア形成能、造腫瘍性を確認した。さらに可視化膵癌幹細胞は高い浸潤能、肝転移能を示すこと、転移巣において肝組織への浸潤像を認めることを明らかにした。網羅的遺伝子発現解析およびsiRNAスクリーニングを施行し、膵癌幹細胞浸潤能を特異的に相関する候補遺伝子を抽出した結果、セリンスレオニンキナーゼdoublecortin-like kinase 1 (DCLK1)を同定した。DCLK1発現ベクターの導入によって、膵癌細胞がアメーバ様運動能を示して浸潤能が上昇すること、逆にshRNAを用いた恒常的DCLK1ノックダウンによって、膵癌幹細胞の浸潤能、肝転移能が完全に抑制されることを見出した。さらに膵癌臨床症例で検証した結果、全例で転移巣でのDCLK1発現亢進を検出した。DCLK1プロモーターの解析によって、エピゲノム変化による発現メカニズムの存在が明らかとなった。癌浸潤および転移は、膵癌患者の予後を決定する因子であり、DCLK1が重要な治療標的となることが示された（Ito, Tanaka, et al. PloS One 2016）。
またヒト膵神経内分泌腫瘍(PNET)から癌幹細胞分画を抽出し、スフェア形成能や造腫瘍性が高いことを証明した。PNET癌幹細胞の高発現分子としてCD73を同定し、CD73阻害剤によってスフェア形成能、造腫瘍性が抑制されることを証明した。臨床検体の解析でもPNETにおけるCD73高発現を確認し、周囲組織への浸潤と有意な相関を認めており、治療標的としての意義が示唆された(Katsuta, Tanaka, et al. Int J Oncol 2016)。
さらに癌幹細胞可視化システムを導入したトランスジェニックマウスの解析によって、膵発癌予防の新規標的が同定され（投稿中）今後の展開が期待できる結果が得られた。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Dominant expression of DCLK1 in human pancreatic cancer stem cells accelerates tumor invasion and metastasis.2016
Author(s)
Ito H, Tanaka S, Akiyama Y, Shimada S, Adikrisna R, Matsumura S, Aihara A, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Arii S, Yamaoka S, Tanabe M.
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Journal Title
PloS One
Volume: 11
Pages: e0146564.
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] CD73 as a therapeutic target for pancreatic neuroendocrine tumor stem cells.2016
Author(s)
Katsuta E, Tanaka S, Mogushi K, Shimada S, Akiyama Y, Aihara A, Matsumura S, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Fukamachi H, Tanaka H, Nakayama K, Arii S, Tanabe M.
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Journal Title
International Journal of Oncology
Volume: 48
Pages: 657-669.
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Reduced expression of SET7/9, a histone mono-methyltransferase, is associated with gastric cancer progression.2016
Author(s)
Akiyama Y, Koda Y, Byeon S, Shimada S, Nishikawaji T, Sakamoto A, Chen Y, Kojima K, Kawano T, Eishi Y, Deng D, Kim WH, Zhu WG, Yuasa Y, Tanaka S.
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Journal Title
Oncotarget
Volume: 7
Pages: 3966-3983.
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Comprehensive analyses of mutations and hepatitis B virus integration in hepatocellular carcinoma with clinicopathological features.2016
Author(s)
Kawai-Kitahata F, Asahina Y, Tanaka S, Kakinuma S, Murakawa M, Sayuri Nitta S, Watanabe T, Otani S, Taniguchi M, Goto F, Nagata H, Kaneko S, Tasaka-Fujita M, Nishimura-Sakurai Y, Azuma S, Itsui Y, Nakagawa M, Tanabe M, Takano S, Fukasawa M, Sakamoto M, Maekawa S, Enomoto N, Watanabe M.
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Journal Title
Journal of Gastroenterology
Volume: 51
Pages: 473-486.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Expression of connective tissue growth factor in the livers of non-viral hepatocellular carcinoma patients with metabolic risk factors.2016
Author(s)
Akahoshi K, Tanaka S, Mogushi K, Shimada S, Matsumura S, Akiyama Y, Aihara A, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Arii S, Tanabe M.
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Journal Title
Journal of Gastroenterology
Volume: [Epub ahead of print]
Pages: in press
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Macroscopic morphology for estimation of malignant potential in pancreatic neuroendocrine neoplasm.2016
Author(s)
Katsuta E, Kudo A, Akashi T, Mitsunori Y, Matsumura S, Aihara A, Ban D, Ochiai T, Tanaka S, Eishi Y, Tanabe M.
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Journal Title
Journal of Cancer Research and Clinical Oncology
Volume: [Epub ahead of print]
Pages: in press
Peer Reviewed
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[Journal Article] DNA methylation at hepatitis B viral integrants is associated with methylation at flanking human genomic sequences.2015
Author(s)
Watanabe Y, Yamamoto H, Oikawa R, Toyota M, Yamamoto M, Kokudo N, Tanaka S, Arii S, Yotsuyanagi H, Koike K, Itoh F.
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Journal Title
Genome Research
Volume: 25
Pages: 328-337
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A novel Aurora/VEGFR dual kinase inhibitor as treatment for hepatocellular carcinoma.2015
Author(s)
Nakao K, Tanaka S, Miura T, Sato K, Matsumura S, Aihara A, Mitsunori Y, Ban D, Ochiai T, Kudo A, Arii S, Tanabe M.
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 106
Pages: 1016-1022.
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] A novel therapeutic combination targeting sequentially Aurora B and Bcl-xL in hepatocellular carcinoma.2015
Author(s)
Matsunaga H, Tanaka S, Aihara A, Ogawa K, Matsumura S, Ban D, Ochiai T, Irie T, Kudo A, Nakamura N, Arii S, Tanabe M.
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Journal Title
Annals of Surgical Oncology
Volume: 22
Pages: 3079-3086.
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] EVI1, a target gene for amplification at 3q26, antagonizes TGF-β-mediated growth inhibition in hepatocellular carcinoma.2015
Author(s)
Yasui K, Konishi C, Gen Y, Endo M, Dohi O, Tomie A, Kitaichi T, Yamada N, Iwai N, Nishikawa T, Yamaguchi K, Moriguchi M, Sumida Y, Mitsuyoshi H, Tanaka S, Arii S, Itoh Y.
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 106
Pages: 929-937.
DOI
Peer Reviewed
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