2015 Fiscal Year Annual Research Report
グリオーマ幹細胞・血管内皮細胞の浸潤複合体を標的とする新しい抗浸潤療法の開発
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25253085
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
佐谷 秀行 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (80264282)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
サンペトラ オルテア 慶應義塾大学, 医学部, 特任助教 (50571113)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 細胞・組織 / 癌 / 発生・分化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
グリオブラストーマは治癒不能な脳腫瘍である。その難治性の背景は多肢に渡るが、重要な課題の一つとして、腫瘍細胞の強い浸潤能を規定する因子が解明されておらず、抗浸潤療法が確立していないことが挙げられる。本研究ではそれらの結果に基づいて、グリオブラストーマの浸潤性及び血管引き込み現象の分子基盤を解明すると同時に、腫瘍細胞による血管引き込み現象を抑制する薬剤の開発を目標にした。平成27年度では主に二つの解析を施行した。
①グリオブラストーマのマウス自然発生モデルを導入し、腫瘍幹細胞と血管内皮細胞からなる浸潤複合体の形成を確認し、構成因子を検証した。このモデルでは複数のトランスジェニック・マウスの交配によって、癌抑制遺伝子であるp53が全身、Nf1が神経組織で特異的に欠損しているマウスの作出が基本となる。すべての固体で自然にグリオブラストーマが形成され、また、神経幹細胞由来の腫瘍細胞が緑色の蛍光リポーターを発現しているため、血管や血管内皮細胞とのインターアクションが可視化できる。自然発生モデルを用いてTEICについて検証を行った結果、GBMの移植モデルと同様に、脳腫瘍幹細胞と血管内皮細胞が複合体を形成することを確認した。さらに、腫瘍幹細胞の突起と血管内皮細胞からなる複合体を3次元でイメージングすることに成功した。また、このモデルを用いることによって、浸潤複合体に正常のアストロサイトとの突起も含まれることを見出した。
② 培養脳切片のアッセイ系を用いて、浸潤複合体形成及び浸潤を抑制できる薬剤の探索を行った。前年度に続き、代謝プロファイルが異なる脳腫瘍幹細胞を用いて評価を行い、浸潤を一時的に抑制できる薬剤を2種類同定した。しかし、酸化的リン酸化を利用している脳腫瘍幹細胞では細胞殺効果のある薬剤投与によって浸潤が増強する現象も確認され、この現象は抗浸潤療法における新しい課題であると考えられた。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(11 results)
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[Journal Article] The EGF receptor promotes the malignant potential of glioma by regulating amino acid transport system xc(-)2016
Author(s)
Tsuchihashi K, Okazaki S, Ohmura M, Ishikawa M, Sampetrean O, Onishi N, Wakimoto H, Yoshikawa M, Seishima R, Iwasaki Y, Morikawa T, Abe S, Takao A, Shimizu M, Masuko T, Nagane M, Furnari FB, Akiyama T, Suematsu M, Baba E, Akashi K, Saya H and Nagano O
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Journal Title
Cancer Res
Volume: in press
Pages: in press
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Dynamic epigenetic regulation of glioblastoma tumorigenicity through LSD1 modulation of MYC expression2015
Author(s)
Kozono D, Li J, Nitta M, Sampetrean O, Gonda D, Kushwaha DS, Merzon D, Ramakrishnan V, Zhu S, Zhu K, Matsui H, Harismendy O, Hua W, Mao Y, Kwon CH, Saya H, Nakano I, Pizzo DP, VandenBerg SR and Chen CC
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA
Volume: 112
Pages: E4055-4064
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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