Research Project
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
これまで我々は、交感神経系や神経ペプチドが骨代謝の制御に深く関与していることを明らかにしてきた。本申請課題では、感覚神経系の骨代謝における生理的意義について、その詳細な分子基盤を解明するとともに、感覚神経系を標的とした新しい視点からの骨粗鬆症治療、骨再生法の確立を目指した。① 骨代謝の恒常性維持における「骨感覚神経」の意義の解明我々は代表的な神経反発因子セマフォリンの欠損マウスにおける検討から、神経特異的にセマフォリンを欠損したマウスでは感覚神経系の骨への分布が低下し、それにより骨量の低下が認められることを明らかにした。一方、骨芽細胞特異的にセマフォリンを欠損したマウスでは骨代謝の異常が認められなかったことから、神経が分泌するセマフォリンが感覚神経系の正常な発生を支持し、その後の骨代謝動態の恒常性維持に必須であることを見出した。また、神経特異的にセマフォリンを欠損する成体マウスでは、骨障害後の再生能が低下していることを明らかにした。これらの知見は、骨代謝の恒常性維持における感覚神経系の生理的重要性を個体レベルで世界で初めて見出したものである（Nature 2013)。② 骨にかかるストレス感知における「骨感覚神経」の意義の解明骨はメカニカルストレスを感知する臓器であるが、その機構は未解明のままである。そこで、本年度は野生型マウスを用いた尾部懸垂モデルの作成を行った。その結果、現在までに、尾部懸垂により速やかに骨量の減少が起きることが確認された。
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
我々は、骨芽細胞あるいは神経特異的にSemaを欠損するマウスにおける解析から、骨代謝の恒常性維持における感覚神経系の生理的重要性を個体レベルで世界で初めて見出した（Nature 2013)。この報告は骨代謝のパラダイムシフトをもたらす画期的な知見であると高く評価を受けており、研究は当初計画通り、順調に進展していると考えられる。
① 骨感覚神経の発達におけるセマフォリンシグナルの解明-組織特異的Sema 受容体(Neuropilin)欠損マウスを用いた検討-セマフォリンのシグナル伝達にはSema 受容体であるNeuropilin(Npn)が重要な役割を果たす。そこで、神経あるいは感覚神経特異的にNpn を欠損するマウスを作成し、Sema-Npn 系の骨感覚神経の発達における生理的意義について、個体レベルで骨格系についての解析を進めセマフォリンによる骨感覚神経の調節の分子機構の解明を行う。② 骨にかかるストレス感知における骨感覚神経の意義の解明荷重の減少にて骨粗鬆症が発症することからも知られるよう、骨はメカニカルストレスを感知し、その代謝を変化させる臓器である。しかしながら、メカニカルストレスの感知機構は不明な点が多い。そこで、骨感覚神経が障害されたマウスを用いて、尾部懸垂による免荷および再荷重を負荷し、骨代謝動態の変化を骨形態計測法、細胞生物学および分子生物学的手法を用いて詳細に検討する。骨にかかるストレス感知と骨感覚神経の関連を骨感覚神経が障害されたマウス（神経特異的Sema あるいはNpn 欠損マウス、および野生型マウスにカプサイシンと投与して、感覚神経系を化学的に破壊したマウス）を用いて検討する。すでに、カプサイシン投与による骨感覚神経の変性モデルを確立し、免疫組織学的に確認している。この検討により、メカニカルストレスの感知における骨感覚神経の生理的意義を個体レベルで検討する。
All 2013 Other
All Journal Article (5 results) (of which Peer Reviewed: 5 results) Presentation (13 results) (of which Invited: 13 results) Book (1 results)
Nature
Volume: 497 Pages: 490-3
Journal of Bone and Mineral Research
Volume: 28 Pages: 2064-2069
Sci Rep
Volume: 3 Pages: 3022
PLoS One
Volume: 8 Pages: e78603
Bio-Medical Materials and Engineering
Volume: 23 Pages: 485-493
