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2015 Fiscal Year Annual Research Report

人工赤血球の酸素運搬機能時間を体内電子供与系の活用により飛躍的に延長させる

Research Project

Project/Area Number 25282136
Research InstitutionNara Medical University

Principal Investigator

酒井 宏水  奈良県立医科大学, 医学部, 教授 (70318830)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Keywords人工赤血球 / メトヘモグロビン / 酸素輸送 / 電子伝達系 / 解糖系 / 人工酸素運搬体 / 血液代替物 / Phenothiazine
Outline of Annual Research Achievements

人工赤血球(ヘモグロビン-ベシクル, Hb-V)は、酸素を結合する蛋白質Hb約3万個を脂質膜で包んだ小球粒子であり、赤血球と同等の酸素運搬効果と安全性を有する。metHb還元酵素系を排除したHb-VはHbの自動酸化のため、機能寿命に限界があることが課題であった。これまでに様々な非酵素的還元系の構築を試みたが実用的な効果を得ていなかった。ところが、Phenothiazine系色素(メチレンブルー: MB+)の投与によって、Hb-V中のmetHbが速やかに還元されることが明らかになった。そこでその作用経路を検討し、次のように推定できた。血管内投与したMB+は、赤血球膜を透過して赤血球内に存在するNAD(P)Hによって還元され、leukomethyleneblue (MBH)に還元される。酸化された NAD+は、解糖系のGAPDHによってNADHに繰り返し還元される。またNADP+は、G6PDH, 6PDGHによってNADPHに繰り返し還元される。MBHは脂溶性を増しており、容易に赤血球膜を透過し、水相に移行し、Hb-Vと接触して脂質膜を透過し、Hb-V内のmetHbに電子を伝達する。酸化体となったMB+は再度、水相に移行し、赤血球に取り込まれ、同様の反応が繰り返し生起するものと考えられる。赤血球にグルコースが供給され、赤血球内の解糖系が温存される限り、解糖系から産生される電子エネルギーは無尽蔵である。この電子エネルギーを使用することで、血管内投与した人工赤血球Hb-VのmetHbを還元して機能寿命を大幅に延長できることが明らかになった。また、MB+以外にも、dimethyl methylene blue (DMB)と、toluidine blue (TDB)がMBと同等の還元効果を示した。MB+と比較して、DMBとTDBはNAD(P)Hにより速やかに還元されるものの、酸素による再酸化速度が遅いことが特徴であった。今後、更に効率の高い電子伝達物質が見つかる可能性がある。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

27年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (9 results)

All 2016 2015 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (2 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (4 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 2 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Int'l Joint Research] Lund University(Sweden)

    • Country Name
      Sweden
    • Counterpart Institution
      Lund University
  • [Journal Article] Potential Electron Mediators to Extract Electron Energies of RBC Glycolysis for Prolonged in Vivo Functional Lifetime of Hemoglobin Vesicles2015

    • Author(s)
      Karin Kettisen, Leif Bulow, and Hiromi Sakai
    • Journal Title

      Bioconjugate Chemistry

      Volume: 26 Pages: 746-754

    • DOI

      10.1021/acs.bioconjchem.5b00076

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] 人工赤血球(ヘモグロビンベシクル)の実現に向けて2015

    • Author(s)
      酒井宏水, 久禮智子
    • Journal Title

      医学のあゆみ

      Volume: 253 Pages: 1180-1181

  • [Presentation] Hb-vesicles (赤血球代替物)の有用性と開発の状況2015

    • Author(s)
      酒井宏水
    • Organizer
      第39回日本血液事業学会総会
    • Place of Presentation
      大阪国際会議場
    • Year and Date
      2015-10-05
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Transmembrane electron mediators to extract electron energies of RBC glycolysis for prolonged in vivo functional lifespan of an artificial oxygen carrier (Hb-vesilces)2015

    • Author(s)
      Hiromi Sakai
    • Organizer
      The 10th World Congress for Microcirculation
    • Place of Presentation
      Kyoto International Conference Center
    • Year and Date
      2015-09-25 – 2015-09-27
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Prolonged in vivo functional lifespan of an artificial oxygen carrier (hemoglobin vesicles) using a transmembrane electron mediator and electron energies of red blood cells glycolysis2015

    • Author(s)
      Hiromi Sakai
    • Organizer
      ICMAT2015 & IUMRS-ICA2015
    • Place of Presentation
      Suntec, Singapore
    • Year and Date
      2015-06-28 – 2015-07-02
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Translational research of hemoglobin-vesicles as a transfusion alternative2015

    • Author(s)
      Hiromi Sakai
    • Organizer
      International Society on Blood Substitutes (ISBS)
    • Place of Presentation
      Lund University, Sweden
    • Year and Date
      2015-06-21 – 2015-06-24
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Remarks] 奈良県立医科大学化学教室

    • URL

      http://www.naramed-u.ac.jp/~chem/

  • [Patent(Industrial Property Rights)] ヘモグロビンのメト化抑制能を有する人工赤血球2016

    • Inventor(s)
      酒井宏水、山田孫平
    • Industrial Property Rights Holder
      酒井宏水、山田孫平
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特願2016-040494
    • Filing Date
      2016-03-02

URL: 

Published: 2017-01-06  

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