2013 Fiscal Year Annual Research Report
複雑マクロリド天然物を構造基盤とする新規生体機能分子の創製と機能解析
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25282228
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
佐々木 誠 東北大学, 生命科学研究科, 教授 (80235267)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 海洋天然物 / マクロリド / 全合成 / 生体機能分子 / 機能解析 / アンフィジノリドN / ゴニオドミンA / ポリカバノシドB |
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| Research Abstract |
海洋産マクロリド天然物には、特異な作用機序で強力な細胞毒性や細胞増殖抑制活性を示すものが見出されており、新たな抗がん剤リード化合物や生命現象のツール分子として大きな期待が寄せられている。本研究では、強力かつ重要な生物活性を示す複雑なマクロリド天然物を研究対象として、独自の合成戦略によりグラムスケールでの供給を実現する実用的合成経路を確立し、全立体構造の確定を行う。さらに、詳細な生物活性評価と多様な人工類縁体の合成を通じて、新しい生体機能分子の開発と機能解析を行うことを目的とした。
アンフィジノリドNの合成研究：官能基選択的なSharpless不斉ジヒドロキシ化と続く分子内環化反応によるテトラヒドロフラン環の構築、Horner-Wadsworth-Emmons反応によるフラグメント連結を鍵工程としてC13-C29フラグメントを立体選択的に合成した（投稿準備中）。また、Evans syn-アルドール反応を用いてC1-C7フラグメントを合成し、C8-C13モデルフラグメントとのアルドール反応による連結について検討を行った。
ゴニオドミンAの合成研究：C1-C11チオエステルとC12-C36ビニルスズをStille型クロスカップリング反応により高収率で連結した後、B/C環部スピロアセタール骨格を構築することにより、ゴニオドミンAの全合成に必要な全ての炭素骨格と酸素官能基を有する重要中間体の合成を達成した。また、最終的なマクロラクトン構造の構築にはC26、C27位ヒドロキシ基の保護基の選択が重要である可能性を明らかにした。
ポリカバノシドBの合成研究：既に報告したポリカバノシドAの全合成法では、上部C9-C16フラグメントの合成に多段階を要する点で課題が残されていた。清岡らの不斉アルドール反応を利用した短段階合成ルートの開発に取り組み、まだ立体選択性に改善の余地を残すものの、C9-C16フラグメントを得るに至った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
アンフィジノリドNの合成研究に関してC1-C7及びC13-C29フラグメントの立体選択的合成を達成した。ゴニオドミンAの全炭素骨格の合成を達成したが、最終的なマクロラクトン化に課題を残し、合成経路の改変を含めた検討の必要が生じた。ゴニオドミンBの合成研究では、途中段階における立体化学の制御に検討の余地を残すものの、C9-C16フラグメントの短段階合成に成功した。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度に引き続き、アンフィジノリドN、ゴニオドミンA、ポリカバノシドBの効率的な全合成経路の確立を含めて研究を進展させる。特に、アンフィジノリドNについては、立体構造の確定のための異性体合成、類似の構造を有するカリベノリド類の全合成も視野に入れて柔軟な合成経路の開発について検討を継続する。さらに、ごく最近、提出立体構造に誤りがあることが報告されたマンデラリドAに関して、ワンポット連続反応を基盤とした合成研究に着手する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
今年度の研究を、当初計画より効率的に低予算で推進できたため。
次年度使用額（学術研究助成基金助成金）は、今年度の当初計画を効率的に推進したことに伴って発生した未使用額であり、平成26年度請求額と併せて、平成26年度の円滑な研究遂行に使用する予定である。
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