2013 Fiscal Year Annual Research Report
内因性低分子が切り拓くオートファジー誘導機構の研究
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25282236
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
有本 博一 東北大学, 生命科学研究科, 教授 (60262789)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | オートファジー / タンパク質修飾 / 細胞内情報伝達 / 活性酸素 / 医薬品探索 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
神経変性疾患におけるタンパク質凝集体や、細胞内に侵入したバクテリアの排除には、オートファジーとよばれる細胞内分解機構が重要な役割を果たしている。二重膜からなるオートファゴソームに分解対象物が包まれ、リソソームと融合したのちに加水分解される。オートファオジー関連タンパク質については数多くの報告があるが、低分子量のオートファジー制御因子は、ほぼ未解明である。本研究では、８－ニトロcGMPが「内因性の」オートファジー誘導分子であることを発見した。
８－ニトロcGMPが一酸化窒素（NO)に由来することから、その生理的機能は炎症や感染症と関連すると予想して検討を進めた。初代マクロファージ細胞内に侵入したA群連鎖球菌のオートファジーによる排除の解析を行なった結果、細菌表面のS-グアニル化修飾の程度が、細菌のユビキチン修飾と堅固な相関を示した。また、各種の阻害剤を用いた実験から、Sーグアニル化がユビキチン修飾の引き金になっていることが示唆された。これらの成果を論文として本年度発表した。続いて、オートファジーが関わる疾患に対する医薬品探索を目的に、８－ニトロcGMPの各種誘導体ライブラリーの合成を行なった。ライブラリーのオートファジー誘導能を評価して、誘導能の高い化合物を選抜した。これらについて、ハンチントン病などのモデルとして用いられるポリグルタミンタンパク質を発現する細胞株を用いて評価を開始した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、これまでの主要成果を取りまとめ、主要国際誌において公表することができた。S－グアニル化とユビキチン化の相関は斬新で、発見の重要性は大きい。
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| Strategy for Future Research Activity |
概ね当初計画通りに進めて行く。
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| Causes of Carryover |
補助金分において一部計画を次年度に繰越実施した。それに関連した基金分の実験を次年度に実施するため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度に当該実験を行なう為に支出する。
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[Journal Article] Endogenous NItrated Nucleotide Is a Key Mediator of Autophagy and Innate Defense against Bacteria2013
Author(s)
Ito, C.; Saito, Y.; Nozawa, T.; Fujii, S.; Sawa, T.; Inoue, H.; Matttnaga, T.; Khan, D.; Akashi, S.; Hashimoto, R.; Aikawa, C>; Takahashi, E>; Sagara, H.; Komatsu, M.; Tanaka, K.; Akaike, T.; Nakagawa, I.; Arimoto, H.
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Journal Title
Molecular Cell
Volume: 52
Pages: 794-804
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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