メタルエノラートのフロー化学による発生とその反応性

2014 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25288015
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 林 雄二郎 東北大学, 理学(系)研究科(研究院), 教授 (00198863)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 有機合成 / エノラート / フロー化学 / 有機化学 / アルデヒド

Outline of Annual Research Achievements

エノラートは有機化学において最も重要な反応活性種である。ケトン、エステル、アミドのエノラートの発生および反応性は詳細に検討され、有機合成で多用されている活性種である。これに対し、アルデヒドのエノラートは，アルデヒドが優れた求電子剤であるので、生成するや否や、自己アルドール反応を起こすために、その反応性の制御は困難とされてきた。そこで、フロー化学を用いれば、周囲にアルデヒドがいない状況を作り出せるので、セルフアルドール反応を抑制でき、他の求電子剤と選択的に反応させることができるのではないかと考え、検討を行っている。モデル反応として3-phenylpropanalとbenzaldehydeのクロスアルドール反応を選び、3-phenylpropanalに低温でLDAを作用させ、数秒後にbenzaldehydeを作用させる反応を検討した。加える時間を種々検討したが、3-phenylpropanalのトリアルドール体は得られるが、benzaldehyde体とのクロスアルドール体は得られていない。ベンジルアルコールが副生成物として単離された。3-phenylpropanalからのエノラートは生成しているが、LDAによるbenzaldehydeの還元反応も進行している。そこで、現在LDAに変え、LiHMDSを用いて検討を継続している。この場合はベンズアルデヒドが還元されたベンジルアルコールの生成は抑えられたが、反応系は複雑であり、クロスアルドール体の単離に至っていない。今後リチウムではうまくエノラートを発生できない時には、他の金属塩を用いて反応を試みる予定である。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

アルデヒドのエノラートをフロー化学を利用することにより、効率よく発生する条件を見つける予定であった。しかし、予期に反してアルデヒドのエノラート生成は簡単ではないことがわかった。すなわちLDAのようなβ―位に水素原子を有する塩基を用いた場合は、LDAが塩基としてではなく、還元剤としても作用するために、アルデヒドの還元体であるアルコールが副生成物として得られる事がわかった。そこで、塩基の窒素原子のβ―位に水素原子を持たない塩基を用いれば還元反応を抑える事が出来るものと考え検討を行った。予期したように還元体は得られなかったが、いくつもの生成物が得られた。まだ計画したクロスアルドール体の合成に成功していない。従って、達成度は当初の予定よりも遅れていると判断している。今後、リチウムに変え、他の金属塩（例えばMg, Si, B, Tiなど）を用い、溶媒の濃度等を検討する事により、計画している研究を実現させたい。

Strategy for Future Research Activity

これまでの検討で、LDAでは還元反応の副反応が進行する事が明らかになったので、β―位に水素原子を有しないLiHMDSを用いて反応を行った。確かに還元反応を抑える事ができたが、いくつもの副生成物が生じ、反応を制御するに至っていない。3-phenylpropanalとbenzaldehydeとのクロスアルドール反応の実現を目的とした実験において、反応の副生成物として3-phenylpropanalのセルフアルドール反応が進行した化合物に更に、3-phenylpropanalのエノラートがアルドール反応をした生成物が存在している事を確認できた。この結果はある程度のアルデヒドのリチウムエノラートが生成している事を意味している。リチウムエノラートの生成は確認できたが、その生成を制御できているとは言えない。そこで、エノラートの生成に焦点を絞って実験を行う。すなわち3-phenylpropanalにLiHMDSを作用させ、数秒後に重酢酸で反応を停止する。エノラートが生成していればアルデヒドのαー位が重水素化されるはずである。セルフアルドール体が得られず、アルデヒドのαー位が収率良く重水素化される条件の検討を行う。具体的には反応の時間（重酢酸を加えるまでの時間）、濃度、反応温度を詳細に検討する事により、収率良くエノラートを発生させる。エノラートの発生が確認できたら、重酢酸の代わりに求電子的アルデヒドを加え、クロスアルドール反応を実現する。もしもリチウムエノラートをうまく生成させることが出来ない場合は、金属をLiからMg, Si, B, Tiなどに変え、エノラートの生成を同様に検討する。

Causes of Carryover

アルデヒドのエノラートは反応性が高いが、フロー化学を利用すれば効率的に生成させる事が出来るものと考えて、検討を行っている。しかし、予期に反してアルデヒドのエノラート生成は簡単ではないことがわかった。これまでの検討で、セルフアルドール体は得られている事から、エノラートは生成していると考えているが、その収率を向上させる事が必要になる。予想以上に、リチウムエノラートの生成の検討に時間がかかっており、そのためエノラート生成後に展開しようと考えていた実験に進めていない。したがい、エノラート生成後に使用を予定していた研究費を次年度に使用する必要が生じた。

Expenditure Plan for Carryover Budget

リチウムエノラートの生成条件を、クロスアルドールで判断するのではなく、生じたエノラートを重酢酸で反応を停止し、アルデヒドのαー位への重水素の置換収率でエノラートの生成を検討する。あるいはエノラートをトリメチルクロロシランでトラップする事によりその生成効率を検討する。これにより、より正確にエノラート生成の条件を見いだす事ができると期待される。リチウムエノラートではエノラートの生成を制御する事が出来ない場合は、他の金属エノラートの生成を試みる。エステル、ケトンのエノラートではシリルエノラート、ホウ素のエノラートが多用されているので、これらのエノラート生成に関して検討を行う。エノラート生成後、エノラートの反応性について研究を展開する予定である。これらの実験に研究費を使用する予定である。