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2014 Fiscal Year Annual Research Report

水中バイオインスパイアード反応を駆使した生物活性アルカロイドの化学的研究

Research Project

Project/Area Number 25288050
Research InstitutionKumamoto University

Principal Investigator

石川 勇人  熊本大学, 自然科学研究科, 准教授 (80453827)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 高山 廣光  千葉大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (90171561)
Project Period (FY) 2013-04-01 – 2017-03-31
Keywordsバイオインスパイアード反応 / 水中反応 / アルカロイド
Outline of Annual Research Achievements

昨年度に引き続き、トリプトファン由来二量体型ジケトピペラジンアルカロイド類の網羅的合成研究を行った。特に今回は反応ポット数の削減にこだわり、より効率的な全合成を目指した。昨年度開発したバイオインスパーアード二量化反応で得られる鍵中間体をグラムスケールで調製し、そこから多角的な天然物合成研究へ展開した。具体的にはさまざまなアミノ酸とジケトピペラジン形成している天然物およびその誘導体を11種合成した。なお、鍵中間体からの脱水縮合、ジケトピペラジン形成反応をワンポット反応へと展開し、結果として全てのアルカロイドがわずか2ポットで合成できる。総収率も20%を超えており、非常に効率的な全合成経路へと深化した。得られた化合物群の生物活性試験を行い、新規活性としてプロテアソーム阻害活性や静脈硬化抑制活性を見出した。
一方、自然界から得られる可能性があるさらなる多量化したアルカロイドの探索研究をインドネシアバントン工科大学との共同研究で行った。約2ヶ月間、インドネシアに自生するサイコトリア属植物から単離研究を行い、11種の既知、および新規と思われる化合物を単離し、それぞれ多量化していることを確認した。正確な構造を決定するべく、現在千葉大学と共同研究を進めている。また、本年度は生体内で同様にインドール酸化反応により合成されていると考えられるアゾナチンの人工合成に着手し、鍵工程となる酸化的カップリング反応に成功している。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究目的に沿った全合成を展開しており、幾つか水中で行う鍵反応に成功している。さらに、それらの水中反応を天然物合成へと展開し、現在11種の有用天然物およびその誘導体を合成した。加えて、それら化合物群にこれまで報告例のない生物活性が見つかっている。論文は現在最終段階であり、近日中に投稿予定である。また、我々が予想した通り、自然界にはさらなる多量化したアルカロイド類が存在することが確認された。未だ詳細な構造は決定できていないものの、生合成を議論する上で非常に重要な結果であると考えている。さらに、クアドリゲミンC、アゾナチンといった関連アルカロイド類の全合成研究も非常に順調に進んでおり、本年度中に全合成を達成できると考えている。

Strategy for Future Research Activity

本研究提案の根幹にあるバイオインスパーアード反応はすでに開発されていることから、ここからいかに天然物合成や生合成経路の解明に結びつけるかか成功の鍵となる。天然物合成に関してはワンポット反応やドミノ反応を駆使し、工業的にも印象深い合成とするべく努力する。生物活性試験に関しても、共同研究を積極的に推進し、新しい医薬品候補化合物になるような有用活性を見出す。また、我々が人工合成的に提案するバイオインスパイアード反応を酵素を用いた反応で実際に起きているかどうかを精査する。すでに共同研究の開始を打診している。インドネシア産サイコトリア属植物から我々の生合成仮説を支持する興味深いアルカロイド群が見出されつつある。非常に不安定かつ複雑なコンフォメーションを持つこれら化合物群の構造決定は研究分担者と協力して行う。化学変換による化合物の安定化なども視野に入れ、植物からの大量供給を目指す。

Causes of Carryover

平成26年度使用計画として天然物抽出のための高速液体クロマトグラフ装置(HPLC)の購入を考えていたが、研究を行うための高速液体クロマトグラフ質量分析計(LCMS)購入費および研究用試薬等の物品費が予想以上に必要となり、26年度内に購入することが難しくなった。したがって、基金分を平成27年度に繰り越し、補助金分と合わせて27年度に購入することにした。

Expenditure Plan for Carryover Budget

27年度に繰り越した基金分は主に天然物単離のための高速液体クロマトグラフ装置(HPLC)の購入に充てる。なお、基金分だけでは購入できないため、一部補助金から負担する。

  • Research Products

    (8 results)

All 2015 2014 Other

All Journal Article (2 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (4 results) (of which Invited: 2 results) Remarks (2 results)

  • [Journal Article] 生物に倣うインドール酸化反応を用いた生物活性アルカロイドの全合成2015

    • Author(s)
      石川勇人
    • Journal Title

      YAKUGAKU ZASSHI

      Volume: 135 Pages: 383-390

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] ポットエコノミーを指向した効率的天然物合成2014

    • Author(s)
      石川勇人、林雄二郎
    • Journal Title

      ファインケミカル( 特集号 天然物合成化学の新たな展開)

      Volume: 43 Pages: 6-14

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Collective Synthesis of Dimeric Diketopiperazine Alkaloids Using Bio-inspired Dimerization of Tryptophan Derivatives2014

    • Author(s)
      Shinji Tadano, Yukihiro Sugimachi, Hayato Ishikawa
    • Organizer
      2nd International Symposium for ISMBC
    • Place of Presentation
      ホテルグリーンピア南阿蘇
    • Year and Date
      2014-11-30
  • [Presentation] 全合成におけるバイオインスパイアード反応と不斉有機触媒反応の利用2014

    • Author(s)
      石川勇人
    • Organizer
      平成26年度 後期(秋期)有機合成化学講習会
    • Place of Presentation
      日本薬学会長井記念ホール
    • Year and Date
      2014-11-20
    • Invited
  • [Presentation] 直接的骨格構築反応を利用する生物活性化合物の短段階合成2014

    • Author(s)
      石川勇人
    • Organizer
      第31回 有機合成化学セミナー
    • Place of Presentation
      福岡県志賀島国民休暇村
    • Year and Date
      2014-09-18
    • Invited
  • [Presentation] ジトリプトロイシンAおよびクリスタチュミンCの短段階合成と構造決定2014

    • Author(s)
      杉町幸寛、只野慎治、石川勇人
    • Organizer
      第26回 若手研究者のためのセミナー
    • Place of Presentation
      九州大学馬出キャンパス
    • Year and Date
      2014-08-09
  • [Remarks] 熊本大学大学院自然科学研究科理学専攻化学講座 石川研究室

    • URL

      http://www.sci.kumamoto-u.ac.jp/~ishikawa/ishikawa-lab/Top.html

  • [Remarks] 熊本大学大学院自然科学研究科研究コア「キラル分子生命科学」

    • URL

      http://www.sci.kumamoto-u.ac.jp/chiralmolecule/

URL: 

Published: 2016-06-01  

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