2015 Fiscal Year Annual Research Report
大脳基底核-脳幹-脊髄投射系による姿勢制御メカニズムの解明
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25290001
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| Research Institution | Asahikawa Medical College |
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Principal Investigator |
高草木 薫 旭川医科大学, 医学部, 教授 (10206732)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 姿勢筋緊張 / 姿勢反射 / 網様体脊髄路 / 中脳歩行誘発野 / コリン作動性ニューロン / パーキンソン病 / 脳深部刺激 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では，大脳基底核（BG）から脚橋被蓋核（PPN）への投射系が脳幹から脊髄への下行系の活動をどの様に修飾して姿勢制御に関与するのか？を検討する．平成25-26年度は除脳ネコにおいて，BGの出力がPPNのコリン作動性ニューロンを介して，橋・延髄網様体から下行する筋緊張制御系の活動を修飾することによって姿勢筋緊張を調節することを証明した．一方，海外の臨床研究は，PPN領域がパーキンソン病の姿勢異常や歩行障害の責任領域である可能性を示唆していることから，本研究の知見が国際的に非常に重要である．
そこで，平成27年度はPPN領域が姿勢と運動運動の制御に果たす機能について検討した．実験には除脳ネコを用い，PPN領域に微小電気刺激を加えて誘発される運動機能を解析した．その結果，筋緊張抑制部位はPPN腹側部，筋緊張促通部位は楔状核（CNF）の背側部，被蓋反射（反射姿勢の一種）は，PPNとCNFの内側部，歩行運動はCNF腹側～PPN背側の領域に存在することが分かった．PPNにはコリン作動性・非コリン作動性細胞が混在する．そこで，コリン細胞の軸索が投射する橋網様体のコリン作動性投射をブロックすることにより，PPN領域の機能局在がどのように変化するのかを解析した．橋網様体に抗コリン剤であるアトロピンを微量注入すると，電気刺激によって歩行運動，筋緊張促通，被蓋反射を誘発する部位が増加し，反対に筋緊張を抑制する部位が減少した．即ち，①PPN領域には姿勢と歩行における機能局在が存在すること，②この機能局在はPPNのコリン作動性細胞の興奮性に依存すること，の２点が明らかとなった．
欧米ではパーキンソン病の姿勢異常や歩行障害に対してPPN領域を標的とした脳深部刺激が行われているが，刺激の効果はPPN領域の機能局在やコリン作動性細胞の興奮性に強く依存することを考慮する必要がある．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
１．近年では，PPNのコリン作動性ニューロンの変性が，パーキンソン病における姿勢異常や歩行障害の原因であるという根拠に基づき，この領域をターゲットとした脳深部刺激（PPN-DBS）が欧米で試行されており，一部のパーキンソン病患者にはその有効性が証明されている．上記の研究成績は当初の研究内容には含まれていなかった．しかし，このような臨床的背景のもと，海外の基礎・臨床研究者からの強い要望もあって，研究計画を変更した．結果として，平成25年度からの３年間の研究によって，大脳基底核から脚橋被蓋核領域への投射系（BG-PPN投射系）が姿勢と歩行の制御に極めて重要であるという確固たる成果を得ることができた．
２．しかし，当初の27年度研究計画である「前庭脊髄路ならびに視蓋脊髄路による姿勢制御メカニズムに対するBG-PPN投射系の機能的役割」に関する研究内容について不十分であるため，残り２年でこの研究計画の成果を得たい．
３．一方，本学では動物実験施設の耐震工事計画が一昨年度から浮上しており，中大動物における新規の分子遺伝学的研究は全面的にストップすることとなった．加えて，本学の動物実験規約により，動物実験施設以外での中大動物の分子遺伝学的研究は禁じられている．従って，28-29年度に予定していた分子遺伝学的手法（ウイルスベクター）を用いたBG-PPN投射系の選択的機能遮断・賦活実験は事実上不可能となった．従って，研究計画が不都合に陥った場合の措置としての代替え研究手法（薬理学的神経機能賦活・遮断法）を用いて，BG-PPN投射系の機能を解析する（次項目参照）こととした．これら，１～３の項目に基づき，現在までの進捗状況を「やや遅れている」と判定した．
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は，急性実験と慢性実験とを展開し，前庭脊髄路（平成28年度）ならびに視蓋脊髄路（平成29年度）によってもたらされる姿勢制御システムにBG-PPN投射系がどのように関与するのかを解析・評価する．以下は，平成28年度の計画である．
Ⅰ．急性実験にはネコおよびラットの急性除脳標本を用い，前後肢・頸部・体幹の筋活動，床反力，眼球運動を導出・記録する．また，運動の変化はビデオテープに記録する．具体的には次の２項目の研究を実施する．(1) 外側および内側前庭神経核に加えた電気刺激によって誘発される姿勢変化・眼球運動を解析し，前庭動眼反射と前庭脊髄反射とを同定する．(2) BGの出力核である黒質網腰部（SNr）ならびにPPNに微小電気刺激および微量薬物注入を試み，前庭動眼反射と前庭脊髄反射の各々がどのように変化するのかを解析する．
Ⅱ．慢性実験にはネコおよびラットの慢性標本を用いる．各動物にリーチング動作による餌取りタスクを学習させる．そして，学習が完成するプロセスにおける姿勢変化を筋活動・床反力ならびにビデオ画像を用いて解析する．次いで，床面の傾斜角度の変化やカロリックテストを試行することにより前庭感覚を変調させた際のリーチングタスクの変化を解析する．さらに，SNrやPPNへの微小電気刺激や微量薬物注入によって，前庭感覚の変化に基づく姿勢制御がどのように修飾されるのを評価する．
Ⅲ．分子遺伝学的研究の代替え手法として，微量薬物注入法と光刺激法を用いる．前者には，従来から用いられているグルタミン酸受容体作動薬ならびにGABA作動性薬物等を用いる．後者は，クロリンビーズ（非可逆的神経損傷物質）を含む逆行性トレーサーをPPNに投与し，逆行性に標識されるSNr細胞の活動を光刺激で抑制する手法である．これにより，選択的にSNr-PPN投射系を遮断できる可能性がある．
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[Journal Article] Physiology of freezing of gait2016
Author(s)
Snijders AH, Takakusaki K, Debu B, Lozano AM, Krishna V, Fasano A, Aziz TZ, Papa SM, Factor SA, M. Hallett M.
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Journal Title
Annals of Neurology (in press)
Volume: in press
Pages: in press
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Presentation] 意識と意識障害2015
Author(s)
高草木薫
Organizer
第9回札樽病院リハビリテーション研修会
Place of Presentation
小樽
Year and Date
2015-08-21 – 2015-08-21
Invited
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[Presentation] 睡眠と睡眠障害2015
Author(s)
高草木薫
Organizer
第8回札樽病院リハビリテーション研修会
Place of Presentation
小樽
Year and Date
2015-05-20 – 2015-05-20
Invited
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