2015 Fiscal Year Annual Research Report
がん細胞のエネルギー代謝とストレス適応の協調機構の解明と治療標的化
| Project/Area Number |
25290061
|
|---|
| Research Institution | Japanese Foundation for Cancer Research |
|---|
Principal Investigator |
冨田 章弘 公益財団法人がん研究会, その他部局等, その他 (40251483)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
|
| Keywords | 癌 / 分子標的治療 / 微小環境 / グルコース / ストレス応答 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
腫瘍内組織のがん細胞は、グルコース飢餓などの特殊な環境下で生存し増殖する。このため、エネルギー代謝と協調して起こるストレス適応機構が重要な役割を果たす。本研究では、こうした適応機構を制御する治療法開発の基盤を築くため、ドラッガブルな分子標的を同定し、その標的としての妥当性を検証するための研究を行う。当該年度は、前年度までの成果に基づき、１）UPR活性化に導く適応制御因子の探索と機能検証、２）UPRの関与しない適応制御因子の探索と機能検証の研究を継続しつつ、３）標的としての妥当性の検証と既知化合物を中心とした薬剤候補の探索の研究を行った。研究項目１) では、shRNAレンチウィルスライブラリーを用い、UPR阻害剤存在下でもグルコース飢餓環境下で生き残る細胞の濃縮を継続し、それらの耐性化の評価を行った。研究項目２）では、前年度までに、ミトコンドリアDNAを欠損し、グルコース飢餓環境下でUPR活性化が起こらないρ0細胞株を用いて、ミトコンドリア機能欠損によりHIF-1転写活性化が抑制される可能性を見出していた。そこで、ρ0細胞株や種々のミトコンドリア阻害剤を用いて詳細に解析し、 低酸素状態でのHIF-1転写活性化にミトコンドリア機能が必須の役割を果たすことを見出した。研究項目３）では、前年度までに見出した、グルコース飢餓等に高感受性化させるsiRNAについて、種々のがん細胞での評価を実施し、標的としての妥当性の検証実験を進めた。また、昨年度、オートファジー関連因子の阻害剤がUPR抑制活性を有することを見出したが、これについて、当該標的分子のsiRNAと同様に、種々のがん細胞での薬効評価を行った。その結果、siRNAと阻害剤との細胞特異性が異なることを見出した。さらに、阻害剤の作用機序解析を進めたところ、ミトコンドリア機能阻害活性を有することを見出した。
|
| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Causes of Carryover |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Expenditure Plan for Carryover Budget |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
|
-
-
[Journal Article] Comprehensive transcriptomic analysis of molecularly targeted drugs in cancer for target pathway evaluation.2015
Author(s)
Mashima T, Ushijima M, Matsuura M, Tsukahara S, Kunimasa K, Furuno A, Saito S, Kitamura M, Soma-Nagae T, Seimiya H, Dan S, Yamori T, Tomida A.
-
Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 106
Pages: 909-920
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
-
-
-
-
-
-
