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2014 Fiscal Year Annual Research Report

心臓再生・心機能向上を司るエピ因子群の統合理解

Research Project

Project/Area Number 25291049
Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

竹内 純  東京大学, 分子細胞生物学研究所, 准教授 (10451999)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Keywords心臓再生 / エピジェネティクス / ChIP-seq / 細胞分化転換 / 可塑性
Outline of Annual Research Achievements

①心臓再生時におけるヒストン修飾が変化する遺伝子群:心臓発生過程において、発生が進むに連れて発現が減少し心臓形成に重要と思われる遺伝子として心トロポニン(Tnnt2)とGata4、そしてVEGF遺伝子のプロモータ上でのヒストン修飾変化をChIP解析法を用いて調べた。その結果、発生が進むにつれてこれらのプロモータ上ではH3K27me3度合いが亢進しており、H3K4me度合いが減少していることが明らかとなった。つまり、発生が進むにつれてこれらのプロモータは不活化されていくことが分かる。
②Baf60c(Smarcd3)の強制発現によって、エピジェネティック変化が生じ再生能が向上する:心臓再生能がほぼ消失された4週齢マウスにおいて、Baf60cレンチウイルスを用いて心臓での強制発現を試みた。その結果、心トロポニン(Tnnt2)プロモータにおいて、H3K27acが顕著に亢進しており、H3K27me3が抑制されていた。また、Tnnt2基本転写領域(基部側)においてはBaf60cの結合とポリメラーゼIIのリクルートメントが確認された。この結果と酷似した結果を心臓転写因子Gata4およびVEGFのプロモータ上においても確認できた。
③線維芽細胞からの分化転換能:陽性細胞の性質理解を行ったところ、Sall+;Thy1陽性細胞であることが見いだされた。このSall1陽性細胞は心臓切除後7日間で消失することから、心臓再生時早期に機能する細胞と考えられ、Sall+;Thy1+細胞を選別後、再培養を試みた。その結果、心筋へと分化する細胞が見いだされたことから、少なくとも哺乳類の心臓再生にはThy1陽性の細胞群からの心筋へ分化転換することが見いだされた。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

BAF60Cに関しては大凡結果がまとまった。論文作成に移行している。
心筋以外の細胞で心臓際に寄与する可能性のある細胞群を見いだした。しかも、細胞分化転換する可能性が示唆され、その為に慎重に実験系を遂行している。THY1陽性かつSALL1陽性の細胞群の特定を目指す子tが重要な課題であり、これが特定されることにより、心臓研究に大きな発展と展開が見込まれる。

Strategy for Future Research Activity

①現在研究中のBAF60Cと心臓再生の関連をまとめており、投稿準備中である。
その為に心臓再生不可能時においてBAF60Cの強制発現によるレスキュー実験結果の再確認をおこなう。
②出生後の生体において、心臓線維芽細胞が自ら持ち合わせている能力を見いだした。内在のTHY1陽性細胞から心筋へ分化する機構について詳細な実験を組み、この現象が心臓において限定された期間のみ見受けられるのか、さらに心臓線維芽細胞のみの能力なのか、研究していく必要があると考えられる。よって、以下の実験系を組んで証明していく。A; 新生児心臓からTHY1陽性細胞を単離して培養系にて分化方向を調べる。
B; SALL+;THY1+細胞とSALL-;THY1+細胞との遺伝子比較を行う。A&Bの実験により、THY1+陽性細胞で性質の違いを見いだす。C: Thy1creERT2マウスまたはPeriostincreERT2マウスを用いて線維芽細胞特異的な遺伝子破壊マウスの作製を試みる。さらには、Thy1creERT2マウスとROSA-RFPレポーターマウスを交配し新生児で心臓切除を行い、タモキシフェン投与により系譜追跡を行う。以上の実験系において仮説を証明し、今年度中には投稿を目指す。

Causes of Carryover

研究中のBAF60Cと心臓再生の関連について本年度中に論文投稿の予定であったが、現在まとめており、投稿準備中である。

Expenditure Plan for Carryover Budget

投稿費用に使用する。

Remarks

東京大学分子細胞生物学研究所 心循環器再生研究分野
http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/junktakeuchi-lab/index.html

  • Research Products

    (20 results)

All 2015 2014

All Journal Article (1 results) (of which Peer Reviewed: 1 results) Presentation (18 results) (of which Invited: 5 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Multi-Investigator Letter on Reproducibility of Neonatal Heart Regeneration following Apical Resection.2014

    • Author(s)
      Sadek HA, Martin JF, Takeuchi JK, Leor J, Nei Y, Giacca M, Lee RT.
    • Journal Title

      Stem Cell Reports.

      Volume: 8;3(1) Pages: 1

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] 分化細胞から心房筋・心室筋細胞への分化転換2015

    • Author(s)
      藤川大地、塚原由布子、森田唯加、村岡直人、家田真樹、堀田秋津、小柴和子、竹内純
    • Organizer
      第14回日本再生医療学会総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2015-03-21
  • [Presentation] 初期心臓前駆細胞因子Sallの一過的再誘導による心臓再生メカニズム2015

    • Author(s)
      森田唯加、Chem Shin-wei、小柴和子、竹内純
    • Organizer
      第14回日本再生医療学会総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2015-03-21
  • [Presentation] 特定因子による心筋タイプ誘導とその発展性2015

    • Author(s)
      竹内純
    • Organizer
      第14回日本再生医療学会総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2015-03-21
    • Invited
  • [Presentation] 心臓再生のエピジェネティック制御2015

    • Author(s)
      小柴和子、中村遼、笹野哲郎、小島瑞代、古川哲史、Hesham Sadek、竹内純
    • Organizer
      第14回日本再生医療学会総会
    • Place of Presentation
      パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
    • Year and Date
      2015-03-19
    • Invited
  • [Presentation] 心筋か平滑筋か:真骨魚類の進化から明らかとなった新規細胞運命決定メカニズム2014

    • Author(s)
      守山裕大、小柴和子、竹内純
    • Organizer
      第13回日本心臓血管発生研究会
    • Place of Presentation
      磐梯熱海温泉ホテル(福島県郡山市)
    • Year and Date
      2014-10-17
  • [Presentation] 心臓損傷時におけるゼブラフィッシュとメダカの異なる修復表現型2014

    • Author(s)
      伊藤航平、小柴和子、竹内純
    • Organizer
      第13回日本心臓血管発生研究会
    • Place of Presentation
      磐梯熱海温泉ホテル(福島県郡山市)
    • Year and Date
      2014-10-17
  • [Presentation] Elastin gene neo-functionalization endows teleost-specific heart component, "bulbus arteriosus" in fish development and evolution2014

    • Author(s)
      Yuta Moriyama, Jun Takeuchi, Kazuko Koshiba-Takeuchi
    • Organizer
      Euro Evo Devo Vienna 2014
    • Place of Presentation
      ウィーン、Austria
    • Year and Date
      2014-07-23
  • [Presentation] The Epigenetic Regulation in Mammalian Heart Regeneration2014

    • Author(s)
      中村遼、竹内純
    • Organizer
      第47回日本発生生物学会大会
    • Place of Presentation
      ウインクあいち(愛知県名古屋市)
    • Year and Date
      2014-05-28
  • [Presentation] A novel defined factor directly specifies cardiac lineages from pluripotent stem cells and promotess heart regeneration2014

    • Author(s)
      森田唯加、竹内純
    • Organizer
      第47回日本発生生物学会大会
    • Place of Presentation
      ウインクあいち(愛知県名古屋市)
    • Year and Date
      2014-05-28
  • [Presentation] Partial Reprograming for Heart Cell Survival2014

    • Author(s)
      竹内純
    • Organizer
      第47回日本発生生物学会大会
    • Place of Presentation
      ウインクあいち(愛知県名古屋市)
    • Year and Date
      2014-05-28
    • Invited
  • [Presentation] 心臓再生とエピジェネティクス研究2014

    • Author(s)
      竹内純
    • Organizer
      2014年度エピジェネティクス研究会
    • Place of Presentation
      東京大学伊藤国際学術研究センター(東京)
    • Year and Date
      2014-05-25
    • Invited
  • [Presentation] Non MESP1-progenitors by a defined factor contribute to cardiac lineages from pruripotent stem cells2014

    • Author(s)
      Yuika Morita, Jun K Takeuchi
    • Organizer
      2014 Weinstein Cardiovascular Conference
    • Place of Presentation
      Madrid, Spain
    • Year and Date
      2014-05-09
  • [Presentation] Differential repaarative phenotyped between zebrafish and medaka after cardiac injury2014

    • Author(s)
      Kohei Ito, Mai Morioka, Shun Kimura, Mai Tasaki, Keiji Inohaya, Jun K.Takeuchi and Akira Kudo
    • Organizer
      2014 Weinstein Cardiovascular Conference
    • Place of Presentation
      Madrid, Spain
    • Year and Date
      2014-05-09
  • [Presentation] Functional roles of the Epigenetic factors in mammalian heart regeneration2014

    • Author(s)
      Ryo Nakamura, Kazuko Koshiba- Takeuchi, Yuko Tsukahara, Tetsuo Sasano, Mizuyo Kojima, Tetsushi Furukawa, Hesham A Sadek and Jun K Takeuch
    • Organizer
      2014 Weinstein Cardiovascular Conference
    • Place of Presentation
      Madrid, Spain
    • Year and Date
      2014-05-09
  • [Presentation] How to convert cardiomyocyte into smooth muscle; Lessons from fish heart evolution2014

    • Author(s)
      Yuuta Moriyama, Jun K Takeuchi, Kazuko Koshiba-Takeuchi
    • Organizer
      2014 Weinstein Cardiovascular Conference
    • Place of Presentation
      Madrid, Spain
    • Year and Date
      2014-05-09
  • [Presentation] 心臓再生能維持とゲノム構造変換2014

    • Author(s)
      竹内純
    • Organizer
      第51 回日本臨床分子医学会学術集会
    • Place of Presentation
      東京国際フォーラム(東京)
    • Year and Date
      2014-04-11
    • Invited
  • [Presentation] The Epigenetic Regulation for Cardiomyocyte Plasticity in Heart Regeneration2014

    • Author(s)
      R Nakamura, K Takeuchi, T Sasano, Y Tsukahara, H Sadek, J Takeuchi, Y Hori, Y Ando, M Kojima, T Furukawa
    • Organizer
      2014 Keystone Symposia Conference
    • Place of Presentation
      Boston, USA
    • Year and Date
      2014-04-08
  • [Presentation] Heart developmental programming and regeneration by a novel defined factor2014

    • Author(s)
      Yuika Morita, Yuko Tsukahara, Peter Anderson, Chulan Kwon, Kazuko Koshiba-Takeuchi, Jun K. Takeuchi
    • Organizer
      2014 Keystone Symposia Conference
    • Place of Presentation
      Boston, USA
    • Year and Date
      2014-04-08
  • [Book] 細胞工学2014

    • Author(s)
      辻真人、竹内純
    • Total Pages
      1143-1151
    • Publisher
      秀潤社

URL: 

Published: 2016-06-01  

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