2015 Fiscal Year Annual Research Report
骨格筋内脂肪蓄積機序の解明とその病態生理学的意義に関する研究
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25292185
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
山内 啓太郎 東京大学, 農学生命科学研究科, 准教授 (70272440)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 骨格筋 / 脂肪細胞 / 線維芽細胞 / 筋ジストロフィー / サルコペニア |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、我々が取得した骨格筋脂肪前駆細胞クローンやそれを特異的に認識するモノクローナル抗体を用いて骨格筋脂肪前駆細胞の動態解析・分化制御機構の解明を行うとともに脂肪細胞が筋分化を抑制する機序を明らかにすることを目的としたものである。本年度は以下のような研究成果が得られた。
１．我々が過去に取得した骨格筋脂肪前駆細胞クローン2G11細胞が、形質転換成長因子beta（TGF-beta）依存性の線維芽細胞への分化能をもつことが新たに判明した。このことから2G11細胞は単なる骨格筋脂肪前駆細胞でなく、線維芽細胞・脂肪細胞両者への分化能を併せもつ骨格筋間葉系前駆細胞クローンと位置づけるのが適当であると思われた。
２．2G11細胞に対する抗体が認識する表面抗原分子CSPG4について、線維芽細胞・脂肪細胞それぞれの分化に関与している可能性を調べた。その結果、どちらの分化に対しても深く関わる可能性が示された。
３．ゲノム編集技術により作出に成功したジストロフィン遺伝子変異ラットのF0世代から系統化を行ったところ、out-of-frame（OF）変異によりジストロフィンタンパク質を完全に欠損したOF系統と、in-frame（IF）変異により不完全な短縮型ジストロフィンタンパク質を発現するIF系統の2系統が確立された。OF系統はヒトデュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）に極めて似た表現型を呈し、月齢の進行とともに重篤な症状を示した。一方、IF系統はヒトベッカー型筋ジストロフィー（BMD）に似た表現型を呈し、軽症ではあるものの骨格筋や心筋に病変が観察された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
OF系統、IF系統の2系統の筋ジスラットが確立できたのは極めて大きな成果である。この両系統は脂肪蓄積の程度や病態の重篤さも異なっていることから、両者の関連性をin vivoで追求する上で重要なモデル動物であると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度の研究成果を基盤として筋ジスラットの病態におけるCSPG4分子の関与についてさらに追求する予定である。
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| Causes of Carryover |
当初予定していた期間内に2つの大きな進展があった。間葉系前駆細胞マーカーCSPG4の同定とゲノム編集技術導入による筋ジスラット作出である。これらはいずれも本課題における骨格筋内脂肪蓄積機序およびその病態生理学的意義の解明という主目的達成の上で根幹となる成果であるため、期間を延長してさらに深化させることとした。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
主として筋ジスラットの系統維持およびそれを用いたCSPG4分子の機能解析に関わる物品費に充当する。
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