糖鎖による脳神経機能調節の分子基盤の解明とその破綻による疾患

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25293016
• Research Institution: Tokyo Metropolitan Geriatric Hospital and Institute of Gerontology
• Principal Investigator: 遠藤 玉夫 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 副所長 (30168827)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 糖鎖 / O-マンノース / 筋ジストロフィー / 脳の発生

Outline of Annual Research Achievements

α-ジストログリカノパチーは、筋異常に加えて脳奇形を伴うなど筋ジストロフィーの中で最重症タイプである。その原因は、O-マンノース（Man）型糖鎖異常である。O-Man型糖鎖は、我々が発見した糖鎖であり多様な構造を持つ。O-Man型糖鎖の脳神経系における存在意義や機能および病理との関連はまだ不十分な理解に留まっている。その原因は合成機構に不明な点が多いためである。本年度の研究において以下の成果を得た。
O-Man型糖鎖は3つのコア構造（コアM1、コアM2、コアM3）に分類される。昨年度の我々の研究により、神経細胞接着や神経細胞移動に関わる糖鎖であるLexやHNK1は、コアM1とコアM2に結合していることを明らかにした。一方、コアM3の6位のリン酸基に続く足場構造の先にXyl-GlcA繰り返し構造が形成されることが提唱されていた。本年度我々は、これまで不明だったこの足場構造には、2つのリビトールリン酸（RboP）が直列に結合した構造が含まれることを明らかにした。また、中枢神経障害を特徴とする福山型先天性筋ジストロフィー症（FCMD）の原因遺伝子fukutinと肢帯型先天性筋ジストロフィー（LGMD）の原因遺伝子FKRPはその合成を担うRboP転移酵素であることを証明することができた。Fukutinがまず１個目のRboPを転移させ、FKRPが２個目のRboPを転移させることにより、RboPの直列構造は完成することが判明した。さらに、fukutinとFKRPのRboP転移反応には糖ヌクレオチドCDPリビトール（CDP-Rbo）が利用され、ワーカーワーブルグ症候群（WWS）の原因遺伝子ISPDがCDP-Rbo合成酵素であることを明らかにした。さらに、ISPD欠損WWSモデル細胞におけるO-Man型糖鎖不全は、細胞培地へのCDP-Rbo添加により回復できることを示した。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Radboud University Medical Center(Netherlands)
  • Country Name: Netherlands
  • Counterpart Institution: Radboud University Medical Center
• [Int'l Joint Research] Baylor College of Medicine(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Baylor College of Medicine
• [Journal Article] Mutations in POMGNT1 cause non-syndromic retinitis pigmentosa. (2016)
  • Author(s): Xu, M., Yamada, T., Sun, Z., Eblimit, A., Lopez, I., Wang, F., Manya, H., Xu, S., Zhao, L., Li, Y., Kimchi, A., Sharon, D., Sui, R., Endo, T., Koenekoop, R.K., and Chen, R.
  • Journal Title: Hum. Molec. Genet. Volume: 25 Pages: 1479-1488
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw022
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Identification of a post-translational modification with ribitol-phosphate and its defect in muscular dystrophy. (2016)
  • Author(s): Kanagawa, M., Kobayashi, K., Tajiri, M., Manya, H., Kuga, A., Yamaguchi, Y., Akasaka-Manya. K., Furukawa, J., Mizuno, M., Kawakami, H., Shinohara, Y., Wada, Y., Endo, T., and Toda, T.
  • Journal Title: Cell Rep. Volume: 14 Pages: 2209-2223
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2016.02.017
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Glycomics and glycoproteomics focused on aging and age-related diseases - Glycans as a potential biomarker for physiological alterations -. (2016)
  • Author(s): Miura, Y., and Endo, T.
  • Journal Title: Biochim. Biophys. Acta Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2016.01.013
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enrichment of O-GlcNAc-modified peptides using novel thiol-alkyne and thiol-disulfide exchange. (2015)
  • Author(s): Tsumoto, H., Ogasawara, D., Hashii, N., Suzuki, T., Akimoto, Y., Endo, T., Miura, Y.
  • Journal Title: Bioor. Med. Chem. Lett. Volume: 25 Pages: 2645-2649
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.04.082
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Japan as the front-runner of super aging societies: Perspectives from medicine and medical care in Japan. (2015)
  • Author(s): Arai, H., Toba, K., Ouchi, Y., Endo, T., Shimokado, K., Tsubota, K., Matsuo, S., Mori, H., Yumura, K., Yokode, M., Rakugi, H., Ohshima, S.
  • Journal Title: Geriatr. Gerontol. Int. Volume: 15 Pages: 673-687
  • DOI: 10.1111/ggi.12450
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] POMGNT1 is glycosylated by mucin-type O-glycans. (2015)
  • Author(s): Xin, X., Akasaka-Manya, K., Manya, H., Furukawa, J., Kuwahara, N., Okada, K., Tsumoto, H., Higashi, N., Kato, R., Shinohara, Y., Irimura, T., Endo, T.
  • Journal Title: Biol. Pharm. Bull. Volume: 38 Pages: 1389-1394
  • DOI: 10.1248/bpb.b15-00415
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Change in N-glycosylation of plasma proteins in semisupercentenarians. (2015)
  • Author(s): Miura, Y., Hashii, N., Tsumoto, H., Takakura, D., Ohta, Y., Abe, Y., Arai, Y., Kawasaki, N., Hirose, N., and Endo, T.
  • Journal Title: PLoS One Volume: 10 Pages: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0142645
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Human ISPD is a cytidyltransferase for dystroglycan O-mannosylation. (2015)
  • Author(s): Riemersma, M., Froese, DS., van Tol, W., Engelke, UF., Kopec, J., van Scherpenzeel, M., Ashikov, A., Krojer, T., von Delft, F., Tessari, M., Buczkowska, A., Swiezewska, E., Jae, LT., Brummelkamp, TR., Manya, H., Endo, T., van Bokhoven, H., Yue, WW., Lefeber, DJ.
  • Journal Title: Chem. Biol. Volume: 22 Pages: 1643-1652
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2015.10.014
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] 定量的O-GlcNAc化プロテオーム解析法の開発 (2016)
  • Author(s): 津元裕樹、小笠原大介、鈴木孝禎、秋元義弘、遠藤玉夫、三浦ゆり
  • Organizer: 日本薬学会第136年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2016-03-26 – 2016-03-29
• [Presentation] 小胞体におけるドリコールリン酸マンノースの供給機構の研究 (2015)
  • Author(s): 山田健之、萬谷 博、遠藤玉夫
  • Organizer: BMB2015第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] 糖転移酵素POMGnT1の糖鎖認識機構解析 (2015)
  • Author(s): 桑原直之、萬谷 博、山田健之、舘野浩章、平林 淳、千田俊哉、遠藤玉夫、加藤龍一
  • Organizer: BMB2015第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] Bisecting GlcNAc欠損によるアルツハイマー病抑制に関する研究 (2015)
  • Author(s): 木塚康彦、北爪しのぶ、藤縄玲子、西道隆臣、中の三弥子、橋本康弘、遠藤玉夫、谷口直之
  • Organizer: BMB2015第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同会
  • Place of Presentation: 神戸ポートアイランド（兵庫県・神戸市）
  • Year and Date: 2015-12-01 – 2015-12-04
• [Presentation] α-Klothoの欠損による糖鎖異常 (2015)
  • Author(s): 生形亮介、赤阪啓子、萬谷 博、遠藤玉夫
  • Organizer: 首都大学東京バイオコンファレンス2015
  • Place of Presentation: 首都大学東京（東京都・八王子市）
  • Year and Date: 2015-11-06 – 2015-11-06
• [Presentation] isecting GlcNAc on BACE1 is a novel therapeutic target for Alzheimer’s disease (2015)
  • Author(s): Kizuka, Y., Kitazume, S., Nakano, M., Saido, T. C., Hashimoto, Y., Endo, T., Taniguchi, N.
  • Organizer: 23rd International Symposium on Glycoconjugates (GLYCO23)
  • Place of Presentation: Split (Croatia)
  • Year and Date: 2015-09-15 – 2015-09-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] GLYCOSYLATION IN MUSCULAR DYSTROPHY (2015)
  • Author(s): Tamao Endo
  • Organizer: 23rd International Symposium on Glycoconjugates (GLYCO23)
  • Place of Presentation: Split (Croatia)
  • Year and Date: 2015-09-15 – 2015-09-20
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] O-Man転移酵素複合体によるドリコールリン酸マンノースの供給メカニズム (2015)
  • Author(s): 萬谷 博、山田健之、遠藤玉夫
  • Organizer: 第1回日本筋学会学術集会
  • Place of Presentation: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター（東京都・小平市）
  • Year and Date: 2015-08-08 – 2015-08-08
• [Presentation] 老化に伴って増加する非硫酸化グルクロン酸によるCD13の活性変化 (2015)
  • Author(s): 赤阪－萬谷啓子、萬谷 博、岡 昌吾、遠藤玉夫
  • Organizer: 第34回日本糖質学会年会
  • Place of Presentation: 東京大学（東京都・文京区）
  • Year and Date: 2015-07-31 – 2015-08-02
• [Presentation] ドリコールリン酸マンノースの供給におけるPOMT-DPM複合体の働き (2015)
  • Author(s): 山田健之、萬谷 博、遠藤玉夫
  • Organizer: 第34回日本糖質学会年会
  • Place of Presentation: 東京大学（東京都・文京区）
  • Year and Date: 2015-07-31 – 2015-08-02
• [Presentation] チオール－ジスルフィド交換を利用したO-GlcNAc化ペプチド濃縮法の定量解析への応用 (2015)
  • Author(s): 津元裕樹、小笠原大介、鈴木孝禎、秋元義弘、遠藤玉夫、三浦ゆり
  • Organizer: 日本プロテオーム学会2015年会
  • Place of Presentation: くまもと森都心プラザ（熊本県・熊本市）
  • Year and Date: 2015-07-23 – 2015-07-24
• [Presentation] 超百寿者血漿タンパク質のN-結合型糖鎖解析 (2015)
  • Author(s): 三浦ゆり、太田悠葵、高倉大輔、橋井則貴、新井康通、津元裕樹、川崎ナナ、広瀬信義、遠藤玉夫
  • Organizer: 日本質量分析学会第63回質量分析総合討論会
  • Place of Presentation: つくば国際会議場（茨城県・つくば市）
  • Year and Date: 2015-06-17 – 2015-06-19
• [Presentation] 組換え糖転移酵素POMGnT1のO-結合型糖鎖解析 (2015)
  • Author(s): 津元裕樹、萬谷 博、遠藤玉夫、三浦ゆり
  • Organizer: 日本質量分析学会第63回質量分析総合討論会
  • Place of Presentation: つくば国際会議場（茨城県・つくば市）
  • Year and Date: 2015-06-17 – 2015-06-19
• [Presentation] ヒト大動脈中膜の老化プロテオミクス (2015)
  • Author(s): 津元裕樹、岩本真知子、兼平 茜、副島友莉恵、新井冨生、濱松晶彦、遠藤玉夫、沢辺元司、三浦ゆり
  • Organizer: 日本基礎老化学会第38回大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2015-06-12 – 2015-06-14
• [Presentation] 糖転移酵素異常による筋疾患モデルマウスの筋病理解析 (2015)
  • Author(s): 井上貴美子、山田健之、萬谷 博、赤阪- 萬谷啓子、櫻井洋子、遠藤玉夫
  • Organizer: 日本基礎老化学会第38回大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2015-06-12 – 2015-06-14
• [Presentation] Klotho マウス肺で見られる糖タンパク質の局在変化の解析 (2015)
  • Author(s): 赤阪―萬谷啓子、萬谷博、遠藤玉夫
  • Organizer: 日本基礎老化学会第38回大会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • Year and Date: 2015-06-12 – 2015-06-14
• [Book] Vitamins and Hormones. (2016)
  • Author(s): Akasaka-Manya, K., Manya, H., and Endo, T.
  • Total Pages: 18
  • Publisher: Academic Press/Elsevier
• [Book] 糖鎖の新機能開発・応用ハンドブック～創薬・医療から食品開発まで～ (2015)
  • Author(s): 遠藤玉夫
  • Total Pages: 5
  • Publisher: エヌ・ティー・エス
• [Book] 日本臨床 骨格筋症候群（上）―その他の神経筋疾患を含めてー第2版 (2015)
  • Author(s): 遠藤玉夫
  • Total Pages: 4
  • Publisher: 日本臨床社