2015 Fiscal Year Annual Research Report
ＴＲＰＣ３／６複合体チャネル形成による心筋ホメオスタシス制御機構の解析
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25293018
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| Research Institution | Okazaki Research Facilities, National Institutes of Natural Sciences |
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Principal Investigator |
西田 基宏 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(岡崎共通研究施設), 岡崎統合バイオサイエンスセンター, 教授 (90342641)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 心血管リモデリング / TRPチャネル / 活性酸素 / 血管成熟 / 線維化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
心筋細胞にメカニカルストレスを与えることで生じる活性酸素の生成機構を調べる過程で、transient receptor potential canonical (TRPC) 3チャネルがNADPH酸化酵素（NOX2）と結合し、タンパク安定化に寄与することを初めて明らかにした（Nature Commun. under revision）。TRPC3は大動脈狭窄による圧負荷で発現増加し、NOX2発現料を増加させた。TRPC3欠損マウスの心臓では、圧負荷によるNOX2発現増加および酸化ストレスが抑制されており、結果的に圧負荷による心臓の線維化（リモデリング）と心機能不全が有意に抑制されることがわかった。TRPC3はNOX2活性化に必要なプロテインキナーゼＣ（PKC）ともチャネル活性化依存的に相互作用し、PKCの膜移行および活性化を促進させることも明らかにした（Biochem. J., 2016）。
一方、末梢の血管平滑筋細胞においては同じ脂質活性化TRPCチャネル群に属するTRPC6チャネルが平滑筋細胞の表現型発現に関わっており、特に下肢虚血後の副側血行路形成の過程で必要な平滑筋細胞の増殖時にTRPC6チャネル発現量が増加していること、一方でTRPC6チャネル発現増加に伴うチャネル活性増加が血管成熟に対して負に働くことがわかった。さらに、TRPC3/6チャネルを阻害する小分子化合物が下肢虚血後の末梢循環障害を有意に改善することも明らかにした。以上の結果から、TRPC3/6チャネルが心筋細胞や平滑筋細胞の恒常性維持に寄与する重要なチャネルであると同時に、末梢循環障害や慢性心不全の新たな創薬標的分子となる可能性が示された。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] The purinergic P2Y6 receptor heterodimerizes with the angiotensin AT1 receptor to promote angiotensin II-induced hypertension2016
Author(s)
11.Nishimura A, Sunggip C, Tozaki-Saitoh H, Shimauchi T, Numaga-Tomita T, Hirano K, Ide T, Boeynaems J-M, Kurose H, Tsuda M, Robaye B, Inoue K, Nishida M
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Journal Title
Science Signaling
Volume: Jan 19; 9(411)
Pages: ra7
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Screening of Transient Receptor Potential Canonical Channel Activators Identifies Novel Neurotrophic Piperazine Compounds2016
Author(s)
Sawamura S, Hatano M, Takada Y, Hino K, Kawamura T, Tanikawa J, Nakagawa H, Hase H, Nakao A, Hirano M, Rotrattanadumrong R, Kiyonaka S, Mori MX, Nishida M, Hu Y, Inoue R, Nagata R, Mori Y.
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Journal Title
Molecular Pharmacology
Volume: 89(3)
Pages: 348-363
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Reactive Sulfur Species-Mediated Activation of the Keap1-Nrf2 Pathway by 1,2-Naphthoquinone through Sulfenic Acids Formation under Oxidative Stress.2015
Author(s)
Shinkai Y, Abiko Y, Ida T, Miura T, Kakehashi H, Ishii I, Nishida M, Sawa T, Akaike T, Kumagai Y.
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Journal Title
Chemical Research in Toxicology
Volume: 28(5)
Pages: 838-847
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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