2015 Fiscal Year Annual Research Report
APPからAβの切り出しを修飾する内在性タンパク質の機能解析
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25293019
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| Research Institution | Nagasaki University |
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Principal Investigator |
岩田 修永 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 教授 (70246213)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
浅井 将 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(薬学系), 助教 (90383223)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / アミロイドβペプチド / γセクレターゼ / プレセニリン / アミロイド前駆体タンパク質 / 活性調節 / 神経分化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
昨年度までにγセクレターゼ活性を修飾する候補遺伝子SLC39A3とアミロイド前駆体タンパク質(APP)との共発現細胞の樹立、ネガティブコントロール用遺伝子としてSLC39A1、SLC30A3および活性部位に人工的変異を導入した不活性型SCL39A3の動物細胞発現用プラスミドの作製、SLC39A3のノックダウン条件の確立を行い、Aβ42/Aβ40産生比の変化についての解析やSLC39A3とAPPとの相互作用について解析を行った。その一方で、Aβ産生比が細胞密度によって影響を受け、使用する培地中のFBSの含有率によっても測定値にバラつきが生じることが明らかになった。そこで、何度も条件検討を行い、候補遺伝子をトランスフェクション後24時間で血清低減培地に交換して培地中に含まれるAβ量を一旦リセットし、さらにその24時間後にAβを定量することで、導入遺伝子の効果を適切にかつ安定的に評価できるようになった。さらに、今年度はこの解析系を用いてSLC39A3以外にAβ42/Aβ40産生比を変化させる新規の分子を二種類見出すことに成功した。現在、これらの分子がAβ42/Aβ40産生比を変化させる詳細なメカニズムの解析を開始している。
Aβ産生に関与し、Aβのカルボキシル末端の多様性を生むγセクレターゼにはAPP以外にもNotchを含む数多くの内在性基質が存在するため、直接的な阻害剤は副作用が多く、アルツハイマー病の治療目的に使用できない。そのため、Aβ40産生には影響せずAβ42産生のみを選択的に阻害するようなγセクレターゼ調節薬の開発が望ましい。しかし、この特異性を修飾する分子については全くと言って良いほど明らかにされていなかったため、本研究はアルツハイマー病の新たな治療標的を見出したことになり、本疾患の創薬研究上大きな意義があると考えている。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Remarks |
長崎大学大学院医歯薬学総合研究科ゲノム創薬学研究室/研究概要
http://www.ph.nagasaki-u.ac.jp/lab/biotech/research.html
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Research Products
(3 results)
