2014 Fiscal Year Annual Research Report
免疫プロテアソームを標的とする自己免疫疾患治療薬の天然資源からの探索
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25293025
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
塚本 佐知子 熊本大学, 大学院生命科学研究部, 教授 (40192190)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 免疫プロテアソーム / 自己免疫疾患 / 創薬 / 天然資源 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では免疫プロテアソームのβ5iサブユニットに対する特異的阻害物質を探索するために、新たにアッセイ系を構築し薬用海洋資源ライブラリーから新規阻害物質を単離することを目標とした。さらに、これまでに構築したアッセイ系を用いて、E1、E2、E3、脱ユビキチン化酵素USP7に対する阻害物質を探索し、p53の作用を増強するがん治療薬の開発を目ざし研究した。構成型プロテアソームは、ラットの肝臓から調製し用いている。そこで、本研究では同様の方法を用いてラットの脾臓から免疫プロテアソームを調製しスクリーニングした。そして、構成型プロテアソームよりも免疫プロテアソームをより強く阻害した抽出物から阻害物質を単離・構造決定した。
一方、p53の作用を増強するがん治療薬の探索のため、引続き既に確立したアッセイ系（E1、E2、E3、脱ユビキチン化酵素）を用いて阻害物質の探索を行った。そして、平成26年度の研究成果として、5報の原著論文と16件の口頭発表により報告した（「13.研究発表」参照）。原著論文については以下の通りである。(1) 海綿 Acanthostrongylophora ingensから、acantholactam 及び pre-neo-kauluamineと命名した新規アルカロイドを単離し、それら化合物の生物活性と推定生合成経路を発表した (J. Nat. Prod.)。(2) 別な場所で採集した海綿 Acanthostrongylophora ingensから、acanthomanzamines A-Eと命名した新規アルカロイドを単離し、それら化合物の生物活性と推定生合成経路を発表した (Org. Lett.)。(3) Xestospongia 海綿から単離したhalenaquinoneが破骨細胞の分化を抑制することを発見した (Bioorg. Med. Chem. Lett.)。(4) Xestospongia 海綿から新規プロテアソーム阻害物質1-hydroxyethylhalenaquinoneを単離した (Heterocycles)。(5) 海綿 Petrosia corticata から、プロテアソーム阻害物質として strongylophorine を単離した (Bioorg. Med. Chem. Lett.)。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
まだ、免疫プロテアソームに特異的な阻害物質の発見には至っていないが、新規構成型プロテアソーム阻害物質は発見することができたので、今後も、天然資源からの探索を精力的に進めることにより、天然資源から初めてとなる免疫プロテアソーム阻害物質の発見につながると期待している。
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| Strategy for Future Research Activity |
構成型プロテアソームよりも免疫プロテアソームをより強く阻害した薬用資源から阻害物質を単離・構造決定する。さらに、p53の作用を増強するがん治療薬の探索のため、引続き、既に確立したアッセイ系（E1、E2、E3、脱ユビキチン化酵素）を用いて阻害物質の探索を継続する。
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| Causes of Carryover |
免疫プロテアソームに特異的な阻害物質が発見された際に、構成型プロテアソームに対する阻害との違いを明らかにする研究を予定していたが、特異的阻害物質を発見できなかった。その研究に必要な試薬を購入しなかったので、次年度使用額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
平成２７年度に特異的阻害物質を発見し、阻害機構の違いを研究する試薬を購入する予定である。
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[Journal Article] Acantholactam and pre-neo-kauluamine, manzamine-related alkaloids, from the Indonesian marine sponges, Acanthostrongylophora ingens.2014
Author(s)
A. H. El-Desoky, H. Kato, K. Eguchi, T. Kawabata, Y. Fujiwara, F. Losung, R. E. P. Mangindaan, N. J. de Voogd, M. Takeya, H. Yokosawa, S. Tsukamoto
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Journal Title
J. Nat. Prod.
Volume: 77
Pages: 1536-1540
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Acanthomanzamines A-E with new manzamine frameworks from the marine sponge Acanthostrongylophora ingens.2014
Author(s)
A. Furusato, H. Kato, T. Nehira, K. Eguchi, T. Kawabata, Y. Fujiwara, F. Losung, R. E. P. Mangindaan, N. J. de Voogd, M. Takeya, H. Yokosawa, S. Tsukamoto
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Journal Title
Org. Lett.
Volume: 16
Pages: 3888-3891
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Halenaquinone inhibits RANKL-induced osteoclastogenesis.2014
Author(s)
S. Tsukamoto, T. Takeuchi, T. Kawabata, H. Kato, M. Yamakuma, K. Matsuo, A. H. El-Desoky, F. Losung, R. E. P. Mangindaan, N. J. de Voogd, Y. Arata, H. Yokosawa.
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Journal Title
Bioorg. Med. Chem. Lett.
Volume: 24
Pages: 5315-5317
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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