2014 Fiscal Year Annual Research Report
化学物質の胎生期エストロゲンシグナル修飾が与える脳神経系構築及び行動への影響
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25293031
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| Research Institution | Gifu Pharmaceutical University |
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Principal Investigator |
永瀬 久光 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (40141395)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中西 剛 岐阜薬科大学, 薬学部, 准教授 (50303988)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | エストロゲン / 性分化 / 脳 / 胎生期影響 / 臨界期 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本年度は、申請者らが独自に作製してきた胎生期エストロゲン過剰暴露モデルマウス（ArE-TGマウス：胎盤特異的にヒトアロマターゼとEGFPの融合蛋白質（ArE）を発現するマウスで、胎生期のみエストロゲンを暴露することができる）を用いて、胎生期に過剰なエストロゲンシグナルを与えたときの行動（オープンフィールド試験、明暗往来試験、性行動試験）への影響を検討した。繁殖期のマウスを用いて検討を行ったところ、オープンフィールド試験および明暗往来試験については、雌雄どちらにおいても野生型（WT）マウスとArE-TGマウス間での差は認められなかった。このことから胎生期のエストロゲンシグナルは、自発行動性や不安様行動には影響を与えないことが明らかとなった。一方で性行動試験については、雄性ArE-TGマウスでWTマウスとの違いは認められなかったが、雌性ArE-TGマウスにおいては行動の脱雌化が認められた。繁殖期の雌マウスは性腺を取り除いても、エストロゲンとプロゲステロン投与により発情して雄を受け入れる性行動が認められるが、ArE-TGマウスではこの効果が認められなかった。さらにエストロゲンシグナルに応答、ホタルルシフェラーゼを発現するレポーターマウス（E-Repマウス）とArE-TGマウスとを交配させて得られた、ダブルTGマウスを作成し、胎生期脳におけるエストロゲンシグナルを検出したところ、胎齢17.5日の脳においてエストロゲンシグナルの入力が検出された。マウスの脳の性分化はこれまで出生後以降というのが定説であったが、この結果は脳の性分化が胎生期から既に始まっていることを示唆していると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度は昨年度行うことができなかった行動試験を行い、胎生期のエストロゲンシグナルが雌性の性行動に影響を与えること、またマウスの脳の性分化の臨界期は胎生期から始まると言うことを世界で始めて明確に示すことができた。E-Repマウスを用いた検討においても、胎生期の脳で明確なシグナルの差を検出することができており、次年度以降の成果に期待が持てると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
次年度以降は、胎生期のエストロゲンシグナルが脳内でどのように投射されるのかをトレースするとともに、雌性行動に関わる各種ホルモン受容体の発現についても免疫組織学的解析を行い、雌性マウスの性行動において認められた結果との因果関係について検討を行う。さらにエストロゲン様化学物質についても胎生期の脳などに影響をあたるのかを、E-Repマウスを用いてエストロゲンシグナルのトレースを中心に検討を行う。
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| Causes of Carryover |
A-Repマウスの解析においてイメージング解析も期待したほどの感度ではなく、むしろ免疫組織学的解析の方が高感度であったことが昨年度の検討で既に明らかになっている。そのため今年度も、イメージング解析に必要だったはずの試薬代が不要になっていることが原因であると考えている。またマウスの繁殖力もあまり高くないため、なかなか思うように繁殖できておらず、その経費が残ってしまっている状態である。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
今後も精力的にArE-TGマウスの繁殖を進め、円滑に実験できるように最善を尽くすととも
に、イメージング用試薬費用として予定していた予算を、免疫組織学的解析に必要な試薬代等に充てて、研究を進める予定である。また組織学的解析をより効率的に進められるように、機器購入なども検討したい。
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[Journal Article] Structural basis for PPAR gamma transactivation by endocrine-disrupting organotin compounds2015
Author(s)
Honda S, Hiromori Y, Nakamura S, Kawahara K, Fukakusa S, Maruno T, Noda M, Uchiyama S, Fukui K, Nishikawa JI, Nagase H, Kobayashi Y, Yoshida T, Ohkubo T, Nakanishi T
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 5:8520
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A mollusk retinoic acid receptor (RAR) ortholog sheds light on the evolution of ligand binding2014
Author(s)
Gutierrez-Mazariegos J, Kumar Nadendla E, Lima D, Kane M, Nishikawa J, Hiromori Y, Nakanishi T, Santos MM, Castro LFC, Bourguet W, Schubert M, Laudet V
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Journal Title
Endocrinology
Volume: 155
Pages: 4275-4286
DOI
Peer Reviewed
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