2015 Fiscal Year Annual Research Report
医薬品適正使用の基盤：薬物代謝酵素間の機能的相互作用のin vivoでの検証
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25293039
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
石井 祐次 九州大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (90253468)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 薬物代謝 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
シトクロムP450 3A4 (CYP3A4)との相互作用に、UDP-グルクロン酸転移酵素 (UGT)の内部配列に存在する疎水性の高い領域が関与するか検討した。UGTと同様なtype-I型小胞体膜結合タンパク質のcalnexin (CNX)の内部配列とUGT2B7の200番目アミノ酸付近の内部配列を置換したキメラは、CYP3A4機能の抑制能を失っていた。従って、UGT2B7の200番目付近の疎水性領域がCYP3A4と相互作用する新たなドメインとして見出された。また、CYP3A4は、wild-type UGT1A7*1 (208Trp)機能を促進させるのに対し、UGT1A7*4 (208Arg) 機能は抑制した。このことから、UGT1A7の208番目のアミノ酸のTrpからArgへの変異は、CYP3A4によるUGT1A7の調節を正か負かに決定する鍵となることが明らかになった。この変異では、UGT機能自体の変動はほとんどない。しかし、in vivoでは、CYP3A4が共存するため、CYP3A4との相互作用の結果、UGT1A7遺伝的多型による機能変動が現れる可能性が示唆された。さらに、UGT1A7とCYP3A4の生細胞中でのタンパク質間相互作用を蛍光共鳴エネルギー移動 (FRET)により評価した。UGT1A7とCYP3A4をそれぞれ、AcGFPおよびmCherryと融合させたものを、共発現した場合、CNXの場合に比べ有意かつ強いFRETが生細胞内で観察された。このことから、UGT1A7とCYP3A4の相互作用がin vivoでも生起している可能性が示唆された。これらの研究の成果をとりまとめて、2015年6月に東京で行われた国際P450会議（招待講演）および、2016年3月の毒性学会 (米国ニューオーリンズ)、また国内学会でも報告した。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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