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2015 Fiscal Year Annual Research Report

医薬品適正使用の基盤:薬物代謝酵素間の機能的相互作用のin vivoでの検証

Research Project

Project/Area Number 25293039
Research InstitutionKyushu University

Principal Investigator

石井 祐次  九州大学, 薬学研究科(研究院), 准教授 (90253468)

Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Keywords薬物代謝
Outline of Annual Research Achievements

シトクロムP450 3A4 (CYP3A4)との相互作用に、UDP-グルクロン酸転移酵素 (UGT)の内部配列に存在する疎水性の高い領域が関与するか検討した。UGTと同様なtype-I型小胞体膜結合タンパク質のcalnexin (CNX)の内部配列とUGT2B7の200番目アミノ酸付近の内部配列を置換したキメラは、CYP3A4機能の抑制能を失っていた。従って、UGT2B7の200番目付近の疎水性領域がCYP3A4と相互作用する新たなドメインとして見出された。また、CYP3A4は、wild-type UGT1A7*1 (208Trp)機能を促進させるのに対し、UGT1A7*4 (208Arg) 機能は抑制した。このことから、UGT1A7の208番目のアミノ酸のTrpからArgへの変異は、CYP3A4によるUGT1A7の調節を正か負かに決定する鍵となることが明らかになった。この変異では、UGT機能自体の変動はほとんどない。しかし、in vivoでは、CYP3A4が共存するため、CYP3A4との相互作用の結果、UGT1A7遺伝的多型による機能変動が現れる可能性が示唆された。さらに、UGT1A7とCYP3A4の生細胞中でのタンパク質間相互作用を蛍光共鳴エネルギー移動 (FRET)により評価した。UGT1A7とCYP3A4をそれぞれ、AcGFPおよびmCherryと融合させたものを、共発現した場合、CNXの場合に比べ有意かつ強いFRETが生細胞内で観察された。このことから、UGT1A7とCYP3A4の相互作用がin vivoでも生起している可能性が示唆された。これらの研究の成果をとりまとめて、2015年6月に東京で行われた国際P450会議(招待講演)および、2016年3月の毒性学会 (米国ニューオーリンズ)、また国内学会でも報告した。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

27年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (10 results)

All 2016 2015 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (1 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 1 results,  Acknowledgement Compliant: 1 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 3 results)

  • [Int'l Joint Research] Flinders University School of Medicine(Australia)

    • Country Name
      Australia
    • Counterpart Institution
      Flinders University School of Medicine
  • [Journal Article] Suppression of Cytochrome P450 3A4 Function by UDP-Glucuronosyltransferase 2B7 through a Protein-Protein Interaction: Cooperative Roles of the Cytosolic Carboxyl-Terminal Domain and the Luminal Anchoring Region2015

    • Author(s)
      Miyauchi Y, Nagata K, Yamazoe Y, Mackenzie PI, Yamada H, Ishii Y
    • Journal Title

      Molecular Pharmacology

      Volume: 88 Pages: 800-812

    • DOI

      10.1124/mol.115.098582

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Functional interaction of UDP-glucuronosyltransferases and cytochrome P450 3A4: the domain of UGT involved in the interaction2016

    • Author(s)
      Yuji Ishii
    • Organizer
      21st International Symposium on Microsomes and Drug Oxidations
    • Place of Presentation
      米国カリフォルニア州デービス
    • Year and Date
      2016-10-02 – 2016-10-06
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Mutual Modulation of UDP-Glucuronosyltransferases and Cytochrome P450 3A4: Domains Involved in the Functional and Physical Interactions2016

    • Author(s)
      Yujii Ishii
    • Organizer
      11th International ISSX meeting
    • Place of Presentation
      韓国プサン
    • Year and Date
      2016-06-12 – 2016-06-16
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] UDP-グルクロン酸転移酵素 1A7の208番目のアミノ酸の役割:シトクロムP450 3A4 との機能的相互作用2016

    • Author(s)
      江越菜月, 木下亨佑, 古葉弘樹、生城真一, 永田 清, 山添 康, Peter I. Mackenzie, 山田英之, 石井祐次
    • Organizer
      日本薬学会第 136 年会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2016-03-26 – 2016-03-29
  • [Presentation] Protein-protein interaction of cytochrome P450 (CYP) 3A4 and UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 1A7: the involvement of 208th residue of UGT1A7 in the functional interaction and evidence for the physical interaction in living cells by fluorescent resonance energy transfer (FRET) analysis。2016

    • Author(s)
      Egoshi N, Kinoshita K, Koba H, Takeda T, Ikushiro S, Nagata K, Yamazoe Y, Peter I Mackenzie, Yamada H, Ishii Y
    • Organizer
      55th Annual Meeting of the Society of Toxicology
    • Place of Presentation
      米国ルイジアナ州ニューオリンズ
    • Year and Date
      2016-03-14 – 2016-03-15
  • [Presentation] シトクロムP450 3A4 とUDP-グルクロン酸転移酵素1A7の相互作用 : 機能的タンパク質間相互作用および物理的連携の解析.2015

    • Author(s)
      江越菜月, 木下亨佑, 古葉弘樹、生城真一, 永田 清, 山添 康, Peter I. Mackenzie, 山田英之, 石井祐次
    • Organizer
      第32回日本薬学会九州支部大会
    • Place of Presentation
      宮崎県延岡市
    • Year and Date
      2015-11-28 – 2015-11-29
  • [Presentation] Protein-protein interaction of cytochrome P450 (CYP) 3A4 and UDP-glucuronosyltransferase (UGT) 1A7 in living cells: functional interaction and fluorescent resonance energy transfer (FRET) analysis.2015

    • Author(s)
      Natsuki Egoshi,Kousuke Kinoshita, Hiroki Koba, Shin-ichi Ikushiro,Kiyoshi Nagata,Yasushi Yamazoe,Peter I. Mackenzie,Hideyuki Yamada,Yuji Ishii.
    • Organizer
      30th Annual Meeting of the Japanese Society for the Study of Xenobiotics.
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-11-12 – 2015-11-14
  • [Presentation] Comprehensive characterization of mouse hepatic UDP-glucuronosyltransferases belonging to the 2b subfamily involved in morphine and estradiol glucuronidation.2015

    • Author(s)
      Ayumi Kurita, Yuu Miyauchi, Peter I. Mackenzie, Hideyuki Yamada, and Yuji Ishii.
    • Organizer
      30th Annual Meeting of the Japanese Society for the Study of Xenobiotics.
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-11-12 – 2015-11-14
  • [Presentation] Domains of UDP-glucuronosyltransferase serve in the functional interaction with cytochrome P450 3A4.2015

    • Author(s)
      Yuji Ishii, Yuu Miyauchi, Natsuki Egoshi, Hideyuki Yamada
    • Organizer
      19th International Conference of Cytochrome P450
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-06-12 – 2015-06-15
    • Int'l Joint Research / Invited

URL: 

Published: 2017-01-06  

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