2016 Fiscal Year Annual Research Report
Development of renoprotective and uremia therapeutic drug seeds based on inhibition of hepatic production of sulfate-conjugated uremic solutes
| Project/Area Number |
25293040
|
|---|
| Research Institution | Kumamoto University |
|---|
Principal Investigator |
齋藤 秀之 熊本大学, 医学部附属病院, 教授 (40225727)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西 一彦 熊本大学, 医学部附属病院, 准教授 (30264287)
城野 博史 熊本大学, 医学部附属病院, 准教授 (40515483)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
|
| Keywords | 薬物動態 / 代謝スクリーニング / 尿毒症物質 / 腎臓病 / 硫酸転移酵素 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
平成27年度に得られた研究成果を踏まえ、急性腎障害モデル動物における硫酸抱合型尿毒症物質合成阻害薬の腎保護効果の検証を行った。in vitroスクリーニングにより選別した尿毒症物質合成阻害薬について、虚血再灌流急性腎障害（IR-AKI）誘発動物を用いた投与実験を行い、腎機能保護効果について比較精査した。評価の測定対象として、血清中インドキシル硫酸（IS）、肝・腎組織中尿毒症物質蓄積量、腎機能マーカー（血清クレアチニン、血清尿素窒素）、腎障害関連バイオマーカー、血清電解質濃度及び腎組織中の過酸化脂質量を調べた。スクリーニングの結果、9化合物に比較的強いインドキシル硫酸（IS）産生阻害効果が認められた。各薬物の阻害活性を定量解析した結果、最も強い阻害効果を示した化合物AのIC50値は1.34 μMであった。IR-AKIラットでは血清・腎組織中ISが著明に蓄積すること、SCr、BUN並びに、腎組織中PGE2が有意に上昇すること、rOAT1及びrOAT3の蛋白発現が顕著に減少することを観察した。化合物Aを投与したIR-AKIラット群では、血清・腎組織中ISの蓄積減少、SCr及びBUNの有意な改善及び腎組織中PGE2の減少傾向、rOAT1蛋白発現の回復が認められた。IR-AKIラットに対する化合物AのIS蓄積抑制並びに腎障害軽減効果から、血清ISもしくは腎組織中ISが虚血再灌流後の腎障害進展に関与する可能性が示された。また、IR-AKIに伴い上昇する腎組織中PGE2がOAT1及びOAT3の発現減少に関わることが示唆されていることから、化合物Aによる腎障害軽減効果の機序としてSULT阻害によるIS産生阻害及び腎蓄積抑制と共に、腎組織中PGE2生成の抑制によるrOAT1の発現回復とそれに基づく、IS排泄機能の改善が関与することが推察された。
|
| Research Progress Status |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Strategy for Future Research Activity |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Causes of Carryover |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
|
| Expenditure Plan for Carryover Budget |
28年度が最終年度であるため、記入しない。
|
