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2015 Fiscal Year Annual Research Report

脂肪とインスリンシグナルのクロストーク -脂肪食感受性糖尿病マウスを用いた解析-

Research Project

Project/Area Number 25293051
Research InstitutionChiba University

Principal Investigator

三木 隆司  千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (50302568)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 向 英里  千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60362539)
李 恩瑛  千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (60583424)
Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Keywords糖尿病 / 栄養学 / 脂質
Outline of Annual Research Achievements

私達は、インスリン受容体に機能喪失変異を有するノックインマウス(mIRマウス)に高脂肪食(HFD)を負荷することにより、顕性の糖尿病を発症することを見いだした。HFD負荷により糖代謝が劇的に変化するモデルはほとんどなく、HFD負荷mIRマウス(mIR/HFDマウス)は脂肪過剰摂取による糖尿病の発症機序の解明に有用なマウスモデルと考えられた。平成26年度までの解析の結果から、mIR/HFDマウスでは脂肪組織での脂肪分解が亢進し、脂肪分解により産生されるグリセロールが、肝臓で糖新生の基質として利用され、高血糖が誘発されることを明らかにしていた。さらにグリセロールからの糖新生が亢進するメカニズムを解明する目的で、mIR/HFDマウスの肝臓の網羅的mRNA発現解析を行い、胆汁酸代謝関連遺伝子群の発現量が変化していることを見いだした。そこで、平成27年度には、胆汁酸代謝異常の病態を解明する目的で、質量分析解析によりmIR/HFDマウスの肝臓の胆汁酸を解析した。その結果、mIR/HFDマウスでは総胆汁酸量には変化がなかったものの、その組成が大きく変化していることが明らかになった。そこでmIR/HFDマウスに胆汁酸を投与し、糖代謝への影響を検討したところ、一次胆汁酸であるコール酸の投与により、mIR/HFDマウスの高血糖と肝臓での糖新生亢進は著明に改善され、胆汁酸代謝が糖尿病の新たな治療標的となることが示された。さらに、野生型マウスより採取した脂肪組織のmIR/HFDマウスへの移植によって高血糖が改善し、肝臓での糖新生も有意に改善した。本研究の結果、脂肪組織と肝臓の臓器間のネットワークの糖代謝制御における重要性が明らかになり、インスリンシグナルは両者の機能制御に必須の役割を果たしていることが明らかになった。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

27年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (16 results)

All 2016 2015 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (6 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 6 results,  Open Access: 2 results,  Acknowledgement Compliant: 3 results) Presentation (5 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 1 results) Book (3 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] University of Cambridge(英国)

    • Country Name
      UNITED KINGDOM
    • Counterpart Institution
      University of Cambridge
  • [Journal Article] Importance of adult Dmbx1 in long-lasting orexigenic effect of agouti-related peptide.2016

    • Author(s)
      Hirono S, Lee EY, Kuribayashi S, Takahiro Fukuda T, Saeki N, Minokoshi Y, Iwanaga T, Miki T.
    • Journal Title

      Endocrinology

      Volume: 157 Pages: 245-257

    • DOI

      doi: 10.1210/en.2015-1560

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Distinct effects of dipeptidyl peptidase-4 inhibitor and glucagon-like peptide-1 receptor agonist on islet morphology and function.2016

    • Author(s)
      Morita A., Eri Mukai, E., Hiratsuka, A., Takatani, T., Iwanaga, T., Lee, EY., Miki T.
    • Journal Title

      Endocrine

      Volume: 51 Pages: 429-439

    • DOI

      doi: 10.1007/s12020-015-0733-4.

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Refeeding with glucose rather than fructose elicits greater hepatic inflammatory gene expression in mice.2015

    • Author(s)
      Oarada, M., Takahashi-Nakaguchi, A., Abe, T., Nikawa, T., Miki, T. and Gonoi, T.
    • Journal Title

      Nutrition

      Volume: 31 Pages: 757-765

    • DOI

      DOI: 10.1016/j.nut.2014.11.014.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Fructose induces KATP channel-independent GIP and GLP-1 secretion and KATP channel-dependent insulin secretion.2015

    • Author(s)
      Seino, Y., Ogata, H., Maekawa, R., Iida, A., Harada, N., Miki, T., Inagaki, N., Tsunekawa, S., Seino, S., Oiso, Y., Hamada, Y.
    • Journal Title

      J Diabetes Investig

      Volume: 6 Pages: 522-526

    • DOI

      doi: 10.1111/jdi.12356.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Role of the central nervous system and adipose tissue BDNF/TrkB axes in metabolic regulation.2015

    • Author(s)
      Nakagomi, A., Okada, S., Yokoyama, M., Yoshida, Y., Shimizu, I., Miki, T., Kobayashi, Y., Minamino, T.
    • Journal Title

      Aging and Mechanisms of Disease

      Volume: 1 Pages: 15009

    • DOI

      doi:10.1038/npjamd.2015.9

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Unsuppressed lipolysis in adipocytes is linked with enhanced gluconeogenesis and altered bile acid physiology in InsrP1195L/+ mice fed high-fat-diet.2015

    • Author(s)
      Lee, EY., Sakurai, K., Zhang, X., Toda, C., Tanaka, T., Jiang, M., Shirasawa, T., Tachibana, K., Yokote, K., Vidal-Puig, A., Minokoshi, Y., Miki, T.
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 5 Pages: 17565

    • DOI

      doi:10.1038/srep17565

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Approaches to diabetes therapy via modulation of bile acid metabolism.2016

    • Author(s)
      Takashi Miki, Eun Young Lee, Yasuhiko Minokoshi
    • Organizer
      第93回日本生理学会
    • Place of Presentation
      札幌コンベンションセンター(北海道、札幌)
    • Year and Date
      2016-04-22 – 2016-04-24
    • Invited
  • [Presentation] Fat transplantation ameliorates high-fat diet induced hyperglycemia in InsrP1195L/+ mice.2015

    • Author(s)
      Lee, EY., Sakurai K, Zhang, X., Minokoshi Y, Miki, T.
    • Organizer
      5th Annual Meeting of the American Diabetes Association.
    • Place of Presentation
      Boston Convention & Exhibition Center (Boston, USA)
    • Year and Date
      2015-07-05 – 2015-07-09
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 皮下脂肪移植による高脂肪食感受性糖尿病マウスの高血糖改善メカニズム2015

    • Author(s)
      李恩瑛、櫻井健一、張錫麟、戸田知得、箕越靖彦、三木隆司
    • Organizer
      第58回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      海峡メッセ下関(山口県、下関市)
    • Year and Date
      2015-05-21 – 2015-05-24
  • [Presentation] 高脂肪食感受性糖尿病マウスにおけるEPAの高血糖改善メカニズム2015

    • Author(s)
      森本真有、李恩瑛、張錫麟、櫻井健一、三木隆司
    • Organizer
      第58回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      海峡メッセ下関(山口県、下関市)
    • Year and Date
      2015-05-21 – 2015-05-24
  • [Presentation] 癌抑制遺伝子p53によるグルタミン代謝調節作用の生活習慣病と癌における役割2015

    • Author(s)
      鈴木佐和子、中山哲俊、李恩瑛、 三木隆司、田中知明、横手幸太郎
    • Organizer
      第88回日本内分泌学会学術総会
    • Place of Presentation
      ホテルニューオータニ東京(東京都、千代田区))
    • Year and Date
      2015-04-23 – 2015-04-25
  • [Book] 新時代の臨床糖尿病学2015

    • Author(s)
      三木隆司
    • Total Pages
      671
    • Publisher
      日本臨床社
  • [Book] グルカゴン革命 糖尿病の真の分子病態を追え!2015

    • Author(s)
      三木隆司
    • Total Pages
      243
    • Publisher
      羊土社
  • [Book] 中枢神経系によるエネルギー代謝調節機構2015

    • Author(s)
      三木隆司
    • Total Pages
      88
    • Publisher
      科学評論社
  • [Remarks] 代謝生理学ホームページ

    • URL

      http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/physiol/index.html

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Published: 2017-01-06   Modified: 2022-01-31  

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