2015 Fiscal Year Annual Research Report
難治性神経疾患の治療に資する膜輸送・リソソーム分解調節薬物の検索と開発
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25293061
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| Research Institution | Hiroshima University |
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Principal Investigator |
酒井 規雄 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 教授 (70263407)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
秀 和泉 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 助教 (20253073)
田中 茂 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 講師 (20512651)
森信 繁 高知大学, 教育研究部医療学系臨床部門, 教授 (30191042)
白藤 俊彦 広島大学, 医歯薬保健学研究院(医), 助教 (30595765)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 神経変性疾患 / アミロイド凝集 / Gタンパク質共役受容体 / 神経突起伸長 / ミクログリア / 小胞体関連分解 / セロトニントランスポーター / 膜輸送 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
①オルファンGタンパク質共役受容体GPR3は、中枢神経に豊富に発現し、恒常的にcAMPを上昇させる機能を受容体である。これまで明らかでなかった脳における発現様式、細胞内での局在を検討したところ、GPR3は海馬CA3領域、内側手綱核、小脳顆粒細胞に強く発現しており、細胞内では、形質膜、ゴルジ体、エンドソームに局在していることが明らかになった。また、GPR3は、小脳顆粒細胞において細胞体から突起先端に輸送され、突起先端部での細胞内ｃAMPを上昇させ突起伸長に寄与することも明らかとなった( PLoS One. 11 (2016) e0147466)。
②ミクログリアは神経細胞傷害的にも保護的にも働くことが報告されている。Toll様受容体４をリポポリサッカライド（LPS）で刺激したところ、ほとんどの細胞が数時間以内に死滅するのに対し、3日以上長期にわたり生存する細胞集団があることを見出した。このLPS誘発性長期生存ミクログリアは、顆粒球・マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）を自己産生し、その下流でJAK/STAT系が活性化することにより長期生存することが明らかとなった。また、これらミクログリアは神経保護的に働くことを明らかとなった（Neurochem. Int. 93 (2016) 82-94）。
③セロトニントランスポーター(SERT)のC末端欠損体(SERT ΔCT)の取り込み活性を指標に膜輸送を活性化させる薬物として熱ショックタンパク質（HSP）の誘導剤に注目した。その結果、HSP誘導剤ではSERT ΔCTの活性を減少させ、SERTΔCTタンパクを減少させる効果が見られた。これら薬物は、小胞体関連分解（ERAD）を促進する作用があるのかもしれない。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] The Toll-like receptor 4-activated neuroprotective microglia subpopulation survives via granulocyte macrophage colony-stimulating factor and JAK2/STAT5 signaling.2016
Author(s)
Kamigaki, M., Hide, I., Yanase, Y., Shiraki, H., Harada, K., Tanaka, Y., Seki, T., Shirafuji, T., Tanaka, S., Hide, M., and Sakai. N.
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Journal Title
Neurochem. Int.
Volume: 93
Pages: 82-94
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Selective blockade of N-methyl-D-aspartate channels in combination with dopamine receptor antagonism induces loss of the righting reflex in mice, but not immobility.2015
Author(s)
Kikuchi, N., Irifune, M., Shimizu, Y., Yoshida, K., Morita, K., Kanematsu, T., Morioka, N., Nakata, Y., Sakai, N.
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Journal Title
Psychopharmacology
Volume: 232
Pages: 39-46
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Identification and characterization of PKCγ, implicated in SCA14, as an amyloidogenic protein.2015
Author(s)
Takahashi, H., Adachi, N. Shirafuji, T., Danno, S., Ueyama, T., Vendruscolo, M. Shuvaev, AN., Sugimoto, T., Seki, T., Hamada, D., Irie, K., Hirai, H., Sakai, N. and Saito, N.
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Journal Title
Hum Mol Genet.
Volume: 24
Pages: 525-39
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] The Piccolo intronic single nucleotide polymorphism rs13438494 regulates dopamine and serotonin uptake and shows associations with dependence-like behavior in genomic association study.2015
Author(s)
Uno, K., Sakai, N., Ohi, K., Nabeshima, T., Hashimoto, R., Ozaki, N., Miyamoto, Y. Nitta, A. et al
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Journal Title
Curr Mol Med
Volume: 15
Pages: 265-74
Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
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