2014 Fiscal Year Annual Research Report
LOX-1結合分子群による病的血管機能誘導メカニズムの解明
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25293063
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
沢村 達也 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (30243033)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | LOX-1 / 変性LDL受容体 / 複合体形成 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々が同定した変性LDL受容体LOX-1は、内皮機能障害や動脈硬化のみならず心筋梗塞、血管再狭窄、炎症といった様々な病態を悪化させることが明らかとなっている。このようなさまざな役割をLOX-1結合分子群との関係の解析を通じて明らかにすることを本研究では目指している。
(1) 血液凝固因子-LOX-1結合の意義について、LOX-1KOマウスを利用してin vivoでの血栓・凝固反応におけるLOX-1の意義を調べた。まず塩化鉄による血栓誘導モデルや、エンドトキシンによるDICモデルで解析を行った。他の抗凝固薬がどのような状況でも血栓・凝固反応を抑制するのと異なり、LOX-１機能抑制の場合はLOX-1の発現が高まるDICのような病態においてのみ、血栓凝固反応を抑制することを明らかにした。すなわち、LOX-1を抑制しても生体に必要な通常の止血反応は抑制されないと考えられた。これは、LOX-1のような固相にある蛋白質が凝固反応を制御することと、局所での凝固反応誘導のメカニズムを明らかにしたものである。
(2) 細胞膜上で、LOX-1がアンジオテンシンII受容体のAT1と複合体形成をすることがわかってきた。これについて、in vitroの実験により、酸化LDLによるLOX-1刺激がAT1を介して、シグナルトランスダクションを引き起こし、転写因子の活性化を介して、エンドセリンや接着分子の発現を促進することを明らかにした。さらに組織レベルで、酸化LDL刺激による内皮機能異常誘導にLOX-1と同時にAT1が関与していることを明らかにした。これにより、LOX-1の様な1回膜貫通型の受容体刺激が、AT1のようなG蛋白質共役型受容体を介してシグナル伝達を引き起こすことを初めて明らかにすることができた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
年度途中での異動があったが、異動前の組織である程度研究を継続して行うことができた。これにより、ほぼ当初の予定どおり、LOX-1の凝固系における意義とAT1との複合体形成の意義を明らかにすることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
①血液凝固因子-LOX-1結合の血栓・凝固における意義が明らかになりつつあるが、これをさらに発展させ、LOX-1への結合により血栓・凝固以外の機能的意義を持つ可能性を検討する。例えば、LOX-1は酸化LDL結合以外に死細胞や老化細胞を貪食する働きがある。このような細胞と細胞との相互作用において、この結合が機能している可能性が考えられるので、このような点についても解析を行い、これまでと全く異なる視点を提供したい。
②細胞膜上では、LOX-1がAT1と複合体形成をすることがわかった。これは、LOX-1のような1回膜貫通型の分子がGPCRを介して作用する初めての例であるが、この知見をさらに発展させ、他のGPCRでAT1のようにLOX-1とカップリングするものがないかを探索する。具体的には、LOX-1とGPCRの共発現細胞株を用い、細胞膜状での結合、遺伝子発現制御、シグナルトランスダクション、リガンドの種類による反応の違いなどを検討する。また、そのGPCRがLOX-1とカップリングする意義、そして、AT1とそのGPCR、そしてLOX-1が一体となって機能する可能性についても検討する。
③LOX-1結合分子群のクロストークを明らかにする。
LOX-1結合分子群が明らかになったことで、LOX-1の種々のリガンドが、酸化LDLによって惹起される細胞の変化と同様な変化を、新しいメカニズムを通じて引き起こす可能性がある。このような可能性について引き続き検討し、さらに新しいメカニズムを明らかにしたい。
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| Causes of Carryover |
年度の途中で、国立循環器病研究センターから信州大学へ異動したため、新しい研究室のセットアップを行いつつ研究計画を実行する必要が生じた。それに伴い、研究費の使途や使用スケジュールの変更を行うこととなったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度使用額と平成27年度請求額をあわせて、新しい研究室のセットアップに必要な備品の購入を進めつつ、早期に研究のペースを取り戻したい。
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Research Products
(13 results)
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[Journal Article] Prevention of export of anoxia/reoxygenation injury from ischemic to nonischemic cardiomyocytes via inhibition of endocytosis.2014
Author(s)
Khaidakov, M., Mercanti, F., Wang, X., Ding, Z., Dai, Y., Romeo, F., Sawamura, T. and Mehta, J.L.
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Journal Title
Am J Physiol Heart Circ Physiol
Volume: 306
Pages: H1700-1707
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Significance of soluble lectin-like oxidized LDL receptor-1 levels in systemic and coronary circulation in acute coronary syndrome.2014
Author(s)
Misaka, T., Suzuki, S., Sakamoto, N., Yamaki, T., Sugimoto, K., Kunii, H., Nakazato, K., Saitoh, S., Sawamura, T., Ishibashi, T. and Takeishi, Y.
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Journal Title
Biomed Res Int, 2014
Volume: 2014
Pages: 649185
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] LOX-1 plays an important role in ischemia-induced angiogenesis of limbs.2014
Author(s)
Shiraki, T., Aoyama, T., Yokoyama, C., Hayakawa, Y., Tanaka, T., Nishigaki, K., Sawamura, T. and Minatoguchi, S.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 9
Pages: e114542
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Pitavastatin decreases serum LOX-1 ligand levels and MT1-MMP expression in CD14-positive mononuclear cells in hypercholesterolemic patients.2014
Author(s)
Uzui, H., Hayashi, H., Nakae, I., Matsumoto, T., Uenishi, H., Hayasaki, H., Asaji, T., Matsui, S., Miwa, K., Lee, J.D., Tada, H., Sawamura, T. and Fujita, M.
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Journal Title
Int J Cardiol
Volume: 176
Pages: 1230-1232
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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