2014 Fiscal Year Annual Research Report
非コード反復配列RNAの発現を主因とした多段階発癌の発癌機構の解明と制御
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25293076
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
大塚 基之 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (90518945)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
前田 愼 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40415956)
伊地知 秀明 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (70463841)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 非コードRNA / 膵癌 / YB-1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性炎症に続発する癌（炎症性発癌）の病態として「炎症性ストレスによる慢性的な『miRNA機能阻害』が原因の一端である」ことを明らかにし、miRNA機能を増強する薬剤によって炎症性発癌の予防が可能になることを同定した、いっぽうで、炎症性発癌ではなくもうひとつの主要な発癌経路であるsporadicな発癌については癌遺伝子・癌抑制遺伝子の変異に伴う多段階発癌が主要な発癌経路であると推定されているが、なぜそれらの遺伝子変異が最終的に雑多な遺伝子異常を伴う細胞癌化に結びつくのかはいまだ明確になっていない。ウス膵癌モデルでは前癌段階から非コード反復配列RNAが発現してくることを確認しているが、その発現は癌の前段階から認められ、かつ癌周囲組織で多かった。その結果に基づいて、in vivo 解析用に非コードRNAあるいは非コードRNAノックダウンコンストラクトを発現するtransgenic mouse を作製した。並行して、in vitroでの強制発現系を用いて非コード反復配列RNAの生物学的意義とその分子機構を、染色体の形態観察や転写物発現状態の網羅的変化や結合蛋白の検索をおこなうことで突き止めることを目標とした。その結果、反復配列RNAにはYB-1と呼ばれるRNA結合タンパクが結合することが質量分析のを駆使して明らかにした。YB-1は細胞の遺伝子異常の修復や細胞分裂時の染色体の分裂に必須の因子であるが、この非コードRNAのYB-1への結合がYB-1の本来持つ機能を落とし、その結果癌化に傾くことが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
膵癌前段階からの反復配列RNAの発現様式の同定と、反復配列RNAと結合する細胞内タンパクの同定を行えた。また、この非コードRNAを発現するトランスジェニックマウスも作成した。
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| Strategy for Future Research Activity |
引き続きin vitroでの非コードRNAの発癌プロセスへの関与を同定し、in vivoモデルでもvitroの結果が反映されているかを検証する。
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[Journal Article] Decreased miR122 in hepatocellular carcinoma leads to chemoresistance with increased arginine.2015
Author(s)
2.Kishikawa T, #Otsuka M, Poh Seng T, Ohno M, Sun X, Yoshikawa T, Shibata C, Takata A, Kojima K, TakehanaK, Ohishi M, Ota S, Noyama T, Kondo Y, Sato M, Soga T, Hoshida Y, Koike K.
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Journal Title
Oncotarget
Volume: in press
Pages: in press
Peer Reviewed / Open Access
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