2015 Fiscal Year Annual Research Report
HTLV-1感染防御機構破綻に伴うATL発症機構の解明
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25293081
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| Research Institution | University of Miyazaki |
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Principal Investigator |
森下 和広 宮崎大学, 医学部, 教授 (80260321)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
谷脇 雅史 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80163640)
中畑 新吾 宮崎大学, 医学部, 助教 (80437938)
市川 朝永 宮崎大学, 医学部, 助教 (80586230)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | NDRG2 / PTEN / NF-kB / NIK |
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| Outline of Annual Research Achievements |
成人Ｔ細胞白血病（ATL）はHTLV-1母子感染から長期の感染期を経て、約５％が発症する予後不良の悪性疾患である。我々はこれまで急性型ATLのゲノム解析を通じて、14q11に存在するNDRG2遺伝子がゲノム欠失、メチル化により発現低下し、細胞増殖を負に制御することからがん抑制遺伝子候補とした。NDRG2は新規PTEN結合蛋白質であり、PP2AをリクルートしPTEN-C端脱リン酸化によりPTEN phosphatase活性制御に関わっていた。ATLではPTEN高リン酸化型となりphosphatase活性が不活化されAKT情報伝達系の恒常的活性化につながっていた。NDRG2欠損マウスはTリンパ腫のみならず、肝臓がん、肺がん等を引き起こす多様ながん抑制遺伝子であった(Nature Comm 2014)。さらに、NF-kB情報伝達系においてもcanonical pathwayはAKTより、noncanonical pathwayはNF-kB inducible kinase (NIK)のリン酸化促進にNDRG2発現低下が関与しており、ATLにおけるNF-kB情報伝達系の活性化機構にNDRG2発現低下が重要な役割を有していることがわかった(Scientific reports 2015)。NDRG2発現低下にはHTLV-1感染が重要であり、長期感染はNDRG2のメチル化を促進し、HTLV-1/Taxが其のメチル化に関与していた。以上より、HTLV-1感染リンパ球内での慢性炎症に伴うNDRG2発現低下に伴う生体防御機構の破綻、ストレス応答破綻がATL発症に関わるゲノム・エピゲノム異常蓄積に重要な因子であり、その結果としてPI3K/AKT、NF-KB等複数の情報伝達系異常を引きおこし、ATL発症に繋がることを示唆する結果を得た。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Superoxide-Generating Nox5α Is Functionally Required for the Human T-Cell Leukemia Virus Type 1-Induced Cell Transformation Phenotype.2015
Author(s)
Shigemura T, Shiohara M, Kato M, Furuta S, Kaneda K, Morishita K, Hasegawa H, Fujii M, Gorlach A, Koike K, Kamata T.
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Journal Title
J Virol.
Volume: 89
Pages: 9080-9
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Furin-dependent CCL17-fused recombinant toxin controls HTLV-1 infection by targeting and eliminating infected CCR4-expressing cells in vitro and in vivo.2015
Author(s)
Hiyoshi M, Okuma K, Tateyama S, Takizawa K, Saito M, Kuramitsu M, Araki K, Morishita K, Okada S, Yamamoto N, Biragyn A, Yamaguchi K, Hamaguchi I.
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Journal Title
Retrovirology.
Volume: 12
Pages: 73
DOI
Peer Reviewed
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