網羅的遺伝子異常検出系を駆使した乳児期発症てんかん性脳症の遺伝学的解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25293085
• Research Institution: Yokohama City University
• Principal Investigator: 才津 浩智 浜松医科大学, 医学部, 教授 (40402838)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 遺伝子変異 / 乳児てんかん

Outline of Annual Research Achievements

1） 患児の全エクソーム解析－目標の80症例を大きく超える139例を全エクソーム解析し、網羅的な点変異およびコピー数異常を探索した。うち52例（37％）において原因と考えられる遺伝子異常を同定することができた。これらの解析によって新たに1つの新規責任遺伝子の同定に成功した。また、変異遺伝子あるいはコピー数異常部位は37におよび、網羅的な全エクソーム解析の有用性が改めて確認された。

2）原因未同定のてんかん患者の変異データベースの作成－エクソーム解析で既知遺伝子が除外された532例に関して、当教室の575例のコントロールエクソームデータに5例以下しか登録のない変異のデータベースを作成した。これにより、候補遺伝子の変異の有無について迅速な検索が可能となった。また、他の研究室から論文報告がされた新規遺伝子の検索が容易になり、2015年11月に報告されたPRUNE遺伝子の変異を2例で同定することができた。

3）新規責任遺伝子の同定と表現型の解析－新たに乳児てんかんの原因遺伝子として、大脳皮質と海馬の錐体神経細胞での主な遅延整流性カリウムチャネルであるKv2.1をコードするKCNB1を同定した。2名の患児は、乳児期より運動発達遅滞が認められ、生後1－1.5年で脳波上びまん性の高振幅不規則多棘徐波結合を呈する全般てんかん発作を発症し、重度の知的障害を呈していた。更に、乳児てんかんの原因遺伝子であるGNAO1変異症例を4例同定した。既報の4例と併せて臨床像を考えると、GNAO1変異が引き起こす表現型は幅広く、乳児期発症のてんかん性脳症から、てんかん発作を認めない発達遅滞と不随意運動症例まで含まれることが明らかとなった。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Sheba Medical Center/Wolfson Medical Center/Schneider's Children Medical Center(イスラエル)
  • Country Name: ISRAEL
  • Counterpart Institution: Sheba Medical Center/Wolfson Medical Center/Schneider's Children Medical Center
• [Journal Article] High prevalence of genetic alterations in early-onset epileptic encephalopathies associated with infantile movement disorders. (2016)
  • Author(s): Kobayashi Y, Tohyama J, Kato M, Akasaka N, Magara S, Kawashima H, Ohashi T, Shiraishi H, Nakashima M, Saitsu H, Matsumoto N.
  • Journal Title: Brain Dev. Volume: 38 Pages: 285-92
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.27.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Pathogenic Variants in PIGG Cause Intellectual Disability with Seizures and Hypotonia. (2016)
  • Author(s): Makrythanasis P, Kato M, Zaki MS, Saitsu H, Nakamura K, Santoni FA, Miyatake S, Nakashima M, Issa MY, Guipponi M, Letourneau A, Logan CV, Roberts N, Parry DA, Johnson CA, Matsumoto N, Hamamy H, Sheridan E, Kinoshita T, Antonarakis SE, Murakami Y.
  • Journal Title: Am J Hum Genet. Volume: 98 Pages: 615-26
  • DOI: 10.1016/j.ajhg.2016.02.007.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Phenotypic spectrum of GNAO1 variants: epileptic encephalopathy to involuntary movements with severe developmental delay. (2016)
  • Author(s): Saitsu H, Fukai R, Ben-Zeev B, Sakai Y, Mimaki M, Okamoto N, Suzuki Y, Monden Y, Saito H, Tziperman B, Torio M, Akamine S, Takahashi N, Osaka H, Yamagata T, Nakamura K, Tsurusaki Y, Nakashima M, Miyake N, Shiina M, Ogata K, Matsumoto N.
  • Journal Title: Eur J Hum Genet. Volume: 24 Pages: 129-34
  • DOI: 10.1038/ejhg.2015.92.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Ineffective quinidine therapy in early onset epileptic encephalopathy with KCNT1 mutation. (2016)
  • Author(s): Chong PF, Nakamura R, Saitsu H, Matsumoto N, Kira R.
  • Journal Title: Ann Neurol. Volume: 79 Pages: 502-3
  • DOI: 10.1002/ana.24598.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Two cases of early-onset myoclonic seizures with continuous parietal delta activity caused by EEF1A2 mutations. (2016)
  • Author(s): Inui T, Kobayashi S, Ashikari Y, Sato R, Endo W, Uematsu M, Oba H, Saitsu H, Matsumoto N, Kure S, Haginoya K.
  • Journal Title: Brain Dev. Volume: 38 Pages: 520-4
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2015.11.003.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] De novo DNM1 mutations in two cases of epileptic encephalopathy. (2016)
  • Author(s): Nakashima M, Kouga T, Lourenco CM, Shiina M, Goto T, Tsurusaki Y, Miyatake S, Miyake N, Saitsu H, Ogata K, Osaka H, Matsumoto N.
  • Journal Title: Epilepsia Volume: 57 Pages: e18-e23
  • DOI: 10.1111/epi.13257.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] De novo KCNB1 mutations in infantile epilepsy inhibit repetitive neuronal firing. (2015)
  • Author(s): Saitsu H, Akita T, Tohyama J, Goldberg-Stern H, Kobayashi Y, Cohen R, Kato M, Ohba C, Miyatake S, Tsurusaki Y, Nakashima M, Miyake N, Fukuda A, Matsumoto N.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 19 Pages: 15199
  • DOI: 10.1038/srep15199.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] De novo KCNT1 mutations in early-onset epileptic encephalopathy. (2015)
  • Author(s): Ohba C, Kato M, Takahashi N, Osaka H, Shiihara T, Tohyama J, Nabatame S, Azuma J, Fujii Y, Hara M, Tsurusawa R, Inoue T, Ogata R, Watanabe Y, Togashi N, Kodera H, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Tanaka F, Saitsu H, Matsumoto N.
  • Journal Title: Epilepsia Volume: 56 Pages: e121-8.
  • DOI: 10.1111/epi.13072.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Somatic Mutations in the MTOR gene cause focal cortical dysplasia type IIb. (2015)
  • Author(s): Nakashima M, Saitsu H, Takei N, Tohyama J, Kato M, Kitaura H, Shiina M, Shirozu H, Masuda H, Watanabe K, Ohba C, Tsurusaki Y, Miyake N, Zheng Y, Sato T, Takebayashi H, Ogata K, Kameyama S, Kakita A, Matsumoto N.
  • Journal Title: Ann Neurol. Volume: 78 Pages: 375-86.
  • DOI: 10.1002/ana.24444.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] GRIN1 mutations cause encephalopathy with infantile-onset epilepsy, and hyperkinetic and stereotyped movement disorders. (2015)
  • Author(s): Ohba C, Shiina M, Tohyama J, Haginoya K, Lerman-Sagie T, Okamoto N, Blumkin L, Lev D, Mukaida S, Nozaki F, Uematsu M, Onuma A, Kodera H, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Tanaka F, Kato M, Ogata K, Saitsu H, Matsumoto N.
  • Journal Title: Epilepsia Volume: 56 Pages: 841-8
  • DOI: 10.1111/epi.12987.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] SPTAN1 encephalopathy: distinct phenotypes and genotypes. (2015)
  • Author(s): Tohyama J, Nakashima M, Nabatame S, Gaik-Siew C, Miyata R, Rener-Primec Z, Kato M, Matsumoto N, Saitsu H.
  • Journal Title: J Hum Genet. Volume: 60 Pages: 167-73.
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.5.
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] Somatic mutations in the MTOR gene cause focal cortical dysplasia type IIb (2015)
  • Author(s): Hirotomo Saitsu et al.
  • Organizer: American Epilepsy Society
  • Place of Presentation: Philadelphia
  • Year and Date: 2015-12-05 – 2015-12-05
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] GNAO1変異が引き起こす表現型の広がり：てんかん性脳症から不随意運動を伴う発達遅滞まで (2015)
  • Author(s): 才津浩智等
  • Organizer: 日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都）
  • Year and Date: 2015-10-16 – 2015-10-16
• [Presentation] 次世代シークエンスが切り開く 疾患の原因解明 (2015)
  • Author(s): 才津浩智
  • Organizer: 日本人類遺伝学会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都）
  • Year and Date: 2015-10-16 – 2015-10-16
  • Invited
• [Presentation] Phenotypic spectrum of GNAO1 variants: epileptic encephalopathy to involuntary movements with severe developmental delay (2015)
  • Author(s): Hirotomo Saitsu et al.
  • Organizer: American Society of Human Genetics
  • Place of Presentation: Baltimore
  • Year and Date: 2015-10-09 – 2015-10-09
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Phenotypic spectrum of GNAO1 variants: epileptic encephalopathy to involuntary movements with severe developmental delay (2015)
  • Author(s): Hirotomo Saitsu et al.
  • Organizer: International Workshop on Advanced Genomics
  • Place of Presentation: 学術総合センター 一橋講堂（東京都）
  • Year and Date: 2015-05-20 – 2015-05-22
  • Int'l Joint Research