SFN, IGBP1に着目した肺腺癌発生の分子基盤の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25293086
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 野口 雅之 筑波大学, 医学医療系, 教授 (00198582)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: Stratifin / IGBP1

Outline of Annual Research Achievements

肺腺癌の発がんとその初期悪性化の分子基盤を解析するためにSFNおよびIGBP1に着目して研究を行った。
我々はA/Jマウスを用いた肺腺癌の化学発癌実験で腫瘍発生前の肺組織でコントロール肺に比べて発現が亢進する遺伝子としてLactoferrinを同定した。このlactoferrinに特異的に結合するタンパクとして同定されたのがIGBP1である。我々が明らかにしたIGBP1の発現をコントロールするmiR群がIGBP1のプロモーター領域に結合してその発現を抑制しているのかを証明するためにルシフェラーゼ解析を行うこととしたが研究期間中に解析に用いる発現ベクターを構築することが間に合わなかった。
SFN(stratifin, 14-3-3σ)は上皮内腺癌と初期浸潤癌の間での発現遺伝子の網羅的解析(mRNA array analysis)で初期浸潤癌に有意に発現が亢進しているの遺伝子の一つとして同定した遺伝子である。SFNの発現はそのプロモーター領域のメチル化によって制御されており、正常肺ではSFNプロモーター領域のCpGサイトはほぼ完全にメチル化されているのに対し、腺癌細胞では少なくとも部分的には脱メチル化されている。そこでSFNが肺腺癌発生の初期に関わるドライバー遺伝子（癌遺伝子）である可能性が高いと考え、肺末梢上皮細胞に特異的なプロモーターであるSPC遺伝子のプロモーターの下流にSFN遺伝子を組み込んだベクターを作製し、これを用いてICRマウスでTGマウスを作製した。このTGマウスを用いてNNKを投与した化学発がん実験を行うとコントロールマウスでは3/27(11.1%)しか腫瘍形成が見られないのに対し、TGマウスでは10/23(47.8%)に腫瘍形成が認められた。以上より、SFNは肺腺癌の初期に発現が亢進し、肺腺癌の発生、初期の悪性化に関わることが明らかになった。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Dimethylarginine dimethylaminohydrolase 2 promotes tumor angiogenesis in lung adenocarcinoma. (2016)
  • Author(s): Shiozawa T,Iyama S,Toshima S,Sakata A,Usui S,Minami Y,Sato Y,Hizawa N,Noguchi M.
  • Journal Title: Virchows Archiv Volume: 468（2） Pages: 179-190
  • DOI: 10.1007/s00428-015-1863-z.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Stratifin accelerates progression of lung adenocarcinoma at an early stage． (2015)
  • Author(s): Shiba-Ishii A , YunJung Kim, Toshihiro Shiozawa, Shinji Iyama, Kaishi Satomi, Junko Kano, Shingo Sakashita, Yukio Morishita,Masayuki Noguchi．
  • Journal Title: Molecular Cancer． Volume: 14（1） Pages: 142-142
  • DOI: 10.1186/s12943-015-0414-1.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Expression and clinical significance of genes frequently mutated in small cell lung cancers defined by whole exome/RNA sequencing. (2015)
  • Author(s): Iwakawa R,Kohno T,Totoki Y,Shibata T,Tsuchihara K,Mimaki S, Tsuta K,Narita Y,Nishikawa R,Noguchi M,Harris CC, Robles AI, Yamaguchi R,Imoto S,Miyano S,Totsuka H,Yoshida T,Yokota J.
  • Journal Title: Carcinogenesis. Volume: 36（6） Pages: 616-621
  • DOI: 10.1093/carcin/bgv026.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Immunocytochemical staining for stratifin and OCIAD2 in bronchial wasｈing specimens increases sensitivity for diagnosis of lung cancer． (2015)
  • Author(s): Itoguchi N,Nakagawa T,Murata Y,Li Dongping,Shiba-Ishii A,Minami Y,Noguchi M.
  • Journal Title: Cytopathology Volume: 6（6） Pages: 354-361
  • DOI: 10.1111/cyt.12220
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 新WHO分類における肺癌分類の要点と問題点 (2015)
  • Author(s): 野口 雅之
  • Organizer: 第56回日本肺癌学会学術集会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜(神奈川県）
  • Year and Date: 2015-11-27 – 2015-11-27
• [Presentation] Molecular Pathology of Alveolar Premalignancy (2015)
  • Author(s): 野口 雅之
  • Organizer: IASLC2015（the 16th IASLC World Conference on Lung Cancer）
  • Place of Presentation: Colorado Convention Center（Colorado,United States of America）
  • Year and Date: 2015-09-09 – 2015-09-09
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] The New WHO Classification of Lung Adenocarcinoma, points for diagnosis and biological significance (2015)
  • Author(s): 野口 雅之
  • Organizer: APIAP 2015： The 9th Asia Pacific IAP Congress
  • Place of Presentation: Brisbane Convention & Exhibition Centre（Brisbane , Australia）
  • Year and Date: 2015-06-06 – 2015-06-06
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Adenocarcinoma of the lung (2015)
  • Author(s): 野口 雅之
  • Organizer: Pathology Expert Forum: The WHO Classification of Lung Tumors2015
  • Place of Presentation: GIS NTU Convention Center（Taipei、Taiwan）
  • Year and Date: 2015-05-17 – 2015-05-17
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 「宿題報告2」肺腺癌の組織発生と悪性化の病理学 (2015)
  • Author(s): 野口 雅之
  • Organizer: 第104回日本病理学会総会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場(愛知県）
  • Year and Date: 2015-04-30 – 2015-05-02
  • Invited
• [Book] WHO Classification of Tumours,Vol.7 (2015)
  • Author(s): W.D.Travis,E.Brambilla, A.P.Burke,A.Marx,A.G.Nicholson,Noguchi M.
  • Total Pages: 412(17-21,26-37,44-55,80-85)
  • Publisher: WORLD HEALTH ORGANIZATION:Lyon,France