IgE陽性B細胞の特異な分化・維持・動態の制御機構の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25293116
• Research Institution: Tokyo University of Science
• Principal Investigator: 北村 大介 東京理科大学, 研究推進機構生命医科学研究所, 教授 (70204914)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 免疫学 / 獲得免疫 / アレルギー / IgE / 胚中心 / シグナル伝達

Outline of Annual Research Achievements

IgEはアレルギーの主因であるが、IgE陽性B細胞の分化・活性化機構は不明である。また、アレルギー疾患に存在すると思われるIgE陽性B細胞の免疫記憶の実体も不明である。正常マウスのT細胞依存性免疫応答ではIgE陽性B細胞は短命のプラズマ細胞に分化しやすく記憶細胞、すなわち、記憶B細胞や長期生存プラズマ細胞にはならないとされているが、BLNK欠損マウスではIgE陽性の記憶細胞が多数蓄積することを私たちは見出した。この結果をもとに、本研究はIgE陽性B細胞特有の分化・維持・体内動態の制御機構の解明を目標とし、私たちが確立したiGB細胞培養系を用いて、膜型IgE（mIgE）発現がB細胞の短命化とプラズマ細胞分化を促進するメカニズムについて研究した。その結果、以下のことを明らかにした。
１．内在性IgH鎖を欠失可能なiGB細胞培養系を構築し、その細胞に種々のmIgEとmIgG1のH鎖キメラ受容体を強制発現させたところ、mIgE発現による自発的なアポトーシスの誘導にはmIgEの細胞外領域Ch1-Ch4ドメインのすべてが、プラズマ細胞分化にはそれに加えてmIgEの細胞膜直上のEMPDドメインが必要であることが分かった。
２．上記の細胞を用いてキメラ受容体発現による自発的シグナル伝達を生化学的に解析した結果、SykとBLNKのリン酸化にはmIgEのCh1-Ch4ドメインのすべてが、CD19のリン酸化にはそれに加えてEMPDが必要であることが分かった。さらに、mIgEとCD19との結合にはmIgEのEMPDが必要であった。
３．iGB細胞を用いた解析により、mIgE発現によるアポトーシスおよび プラズマ細胞分化の誘導にはSyk, BLNK, JNK, p38が必要であり、また、プラズマ細胞分化誘導にはCD19, PI3K, Akt, IRF4が必要であることが分かった。
４．CD19+/-マウスの免疫応答を解析したところ、CD19+/+マウスと比べてmIgE陽性の胚中心B細胞が有意に増加し、血清IgE抗体が長期に維持された。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Complex Antigens Drive Permissive Clonal Selection in Germinal Centers. (2016)
  • Author(s): Kuraoka, M., Schmidt, A.G., Nojima, T., Feng, F., Watanabe, A., Kitamura, D., Harrison, S.C., Kepler, T.B. and Kelsoe, G.
  • Journal Title: Immunity Volume: 44 Pages: 542-552
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2016.02.010.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] GIMAP1 Is Essential for the Survival of Naive and Activated B Cells In Vivo. (2016)
  • Author(s): Webb, L.M., Datta, P., Bell, S.E., Kitamura, D., Turner, M. and Butcher, G.W.
  • Journal Title: The Journal of Immunology Volume: 196 Pages: 207-216
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1501582.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 膜型IgEの自発的シグナル伝達によるB細胞記憶形成の制御 (2016)
  • Author(s): 羽生田圭、深尾紗央里、北村大介
  • Journal Title: 臨床免疫・アレルギー科 Volume: 65 Pages: 329-333
• [Journal Article] Ex vivo Engineered Immune Organoids for Controlled Germinal Center Reactions. (2015)
  • Author(s): Purwada, A., Jaiswal, M.K., Ahn, H., Nojima, T., Kitamura, D., Gaharwar, A.K., Cerchietti, L. and Singh, A.
  • Journal Title: Biomaterials Volume: 63 Pages: 24-34
  • DOI: 10.1016/j.biomaterials.2015.06.002.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Autonomous signaling from IgE B cell receptor suppresses B cell memory formation. (2015)
  • Author(s): Kei Haniuda, Saori Fukao, Tadahiro Kodama, Hitoshi Hasegawa, Daisuke Kitamura
  • Organizer: The 3rd Symposium of International Immunological Memory and Vaccine Forum.
  • Place of Presentation: Berlin (Germany)
  • Year and Date: 2015-10-30 – 2015-10-31
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] BLNK-knockout mice as a model of allergic diseases. (2015)
  • Author(s): Daisuke Kitamura
  • Organizer: International Symposium of the Center for Animal Disease Models 2015.
  • Place of Presentation: 学士会館（東京）
  • Year and Date: 2015-07-21
  • Int'l Joint Research / Invited