2014 Fiscal Year Annual Research Report
認知機能改善薬ST101誘導体の標的分子の機能解明と創薬研究
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25293124
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
福永 浩司 東北大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (90136721)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
福田 孝一 熊本大学, 生命科学研究部, 教授 (50253414)
森口 茂樹 東北大学, 薬学研究科(研究院), 講師 (70374949)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | アルツハイマー病 / T型カルシウムチャネル / アミロイドβ / アセチルコリン / LTP / 嗅球摘出マウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ST101 誘導体を創製し、パッチクランプ法を用いてT型カルシウムチャネル活性化作用を指標にして、シーズとしての最適化を図った。その結果、さらに活性の強いEthyl 2’,3’-dyhydro-8-methyl-2’,4-dioxo-2-peperidinospiro [2-cyclopentene-1,3’-imidazo[1,2-a]-pyridine]-3-carboxylates (SAK3) を創製した。海馬シナプス伝達長期増強 (LTP)の誘導に対する効果を比較すると、ST101 は海馬LTPに対して効果を示さないのに対して、SAK3 は有意にLTPを促進した。同様に、海馬 LTP の誘導に必須の Ca2+/カルモデュリン依存性プロテインキナーゼ II (CaMKII)の海馬での活性に対して、ST101は影響しないのに対して、 SAK3 は有意に増強した。嗅球摘出マウスの行動薬理試験においてもSAK3は急性投与で認知機能を改善した。アルツハイマー病モデルマウス(APP23) のアミロイドベータ蛋白質の発現に対する効果を検討した。 SAK3 の２ヶ月間の慢性経口投与はアミロイドベータ蛋白質のレベルを有意に低下させた。今後は、慢性投与APP23マウスの大脳皮質の遺伝子のマイクロアレイ解析により、アミロイドベータ蛋白質産生抑制にメカニズムを追究する。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
電気生理実験および細胞実験において、SAK3 のST101に対する優位性のPOCを取得した。さらに、アルツハイマー病モデル動物 APP23 マウスでアミロイドベータ蛋白質産生抑制のエビデンスを得ることができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
慢性投与APP23マウスの大脳皮質の遺伝子のマイクロアレイ解析により、アミロイドベータ蛋白質産生抑制にメカニズムを追究する。さらに、ラットをもちいた薬物動態試験により、脳内動態を明らかにすることで ST101 に対する優位性を証明する。
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[Journal Article] Atg5 deficit exaggerates the lysosome formation and cathepsin B activation in mice brain after lipid nanoparticles injection2014
Author(s)
Lu NN, Liu J, Tian Y, Liao MH, Wang H, Lu YM, Tao RR, Hong LJ, Liu SS, Fukunaga K, Du YZ, Han F
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Journal Title
Nanomedicine
Volume: 10
Pages: 1843-1852
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] In vivo two-photon fluorescence microscopy reveals disturbed cerebral capillary blood flow and increased susceptibility to ischemic insults in diabetic mice2014
Author(s)
Huang JY, Li LT, Wang H, Liu SS, Lu YM, Liao MH, Tao RR, Hong LJ, Fukunaga K, Chen Z, Wilcox CS, Lai EY, Han F
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Journal Title
CNS Neurosci Ther
Volume: 20
Pages: 816-822
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Nitrosative stress induces peroxiredoxin 1 ubiquitination during ischemic insult via E6AP activation in endothelial cells both in vitro and in vivo2014
Author(s)
Tao RR, Wang H, Hong LJ, Huang JY, Lu YM, Liao MH, Ye WF, Lu NN, Zhu DY, Huang Q, Fukunaga K, Lou YJ, Shoji I, Wilcox CS, Lai EY, Han F
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Journal Title
Antioxid Redox Signal
Volume: 21
Pages: 1-16
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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