2015 Fiscal Year Annual Research Report
アンチトロンビン-レジスタンスの分子病態解明とその血栓性素因マウスモデル創生解析
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25293129
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
小嶋 哲人 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40161913)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
高木 明 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30135371)
松下 正 名古屋大学, 医学部附属病院, 教授 (30314008)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | ｱﾝﾁﾄﾛﾝﾋﾞﾝ・ﾚｼﾞｽﾀﾝｽ(ATR) / トロンビン / プロトロンビン異常症 / 遺伝性血栓症 / R593Lﾌﾟﾛﾄﾛﾝﾋﾞﾝ-ﾏｳｽ / 一塩基置換 / トロンボモジュリン / 相同組換え |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究では、最近我々が発見・報告したアンチトロンビン・レジスタンス（ATR）を示すトロンビンを生ずるプロトロンビン異常症（c.1787G>T, p.R596L）の概念に基づき、原因不明の遺伝性血栓症での新規ATR症例の検索とその遺伝子変異同定を行うとともに、組換え変異体を用いた他のプロトロンビン変異のATR惹起性検索による新たなATR候補変異の解析を行う。さらに、R593L変異（ヒト分子596Rはマウス分子593Rに相当）プロトロンビンノックイン-マウス（R593Lプロトロンビン-マウス）を作製してin vivo でのATR病態解析を行い、ATRの血栓性分子病態の解明を目的とする。昨年、迅速ATR検出スクリーニング法を用いてATR新規症例検索とその遺伝子変異同定解析を行い、やはり原因不明であった日本人静脈血栓症家系でのATRを２家系で検出（いずれもセルビア型変異[c.1787G>A, p.R596Q]を同定）したが、うち最初の症例を日本初のセルビア型変異症例として今年度に論文報告した（Kishimoto et al.: Ann Hematol. 2015）。また、596Rの一塩基置換により生ずるミスセンス変異体では、TAT形成能が悪くATRを示すと同時にトロンボモジュリンによるフィブリン凝固抑制にも抵抗性を示すことが明らかとなった（投稿中）。さらに、R593Lプロトロンビン-マウス用のターゲティングベクターを作製し、ES細胞での相同組換えにて得られたキメラマウス作製とC58BL6マウスを交配してヘテロマウスを得て、その交配により目的のLoxP配列のみ含むR593Lヘテロマウスの樹立に成功し、ヘテロマウス同士の交配を行ったところ14匹/40匹の仔マウスが生後間もなく死亡し、ホモマウスが胎生致死になることが予想されるが、生存仔マウス26匹のgenotypeを解析中である。
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| Research Progress Status |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Causes of Carryover |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
27年度が最終年度であるため、記入しない。
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Research Products
(29 results)
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[Journal Article] Serum syndecan-4 as a possible biomarker in patients with acute pneumonia.2016
Author(s)
Nikaido T, Tanino Y, Wang X, Sato S, Misa K, Fukuhara N, Sato Y, Fukuhara A, Uematsu M, Suzuki Y, Kojima T, Tanino M, Endo Y, Tsuchiya K, Kawamura I, Frevert C, Munakata M
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Journal Title
J Infect Dis.
Volume: 212
Pages: 1500-1508
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Increased SPHK2 transcription of human colon cancer cells in serum-depleted culture: the involvement of CREB transcription factor.2015
Author(s)
Mizutani N, Omori Y, Tanaka K, Ito H, Takagi A, Kojima T, Nakatochi M, Ogiso H, Kawamoto Y, Nakamura M, Suzuki M, Kyogashima M, Tamiya-Koizumi K, Nozawa Y, Murate T
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Journal Title
J Cell Biochem.
Volume: 116
Pages: 2227-2238
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Increased Acid Ceramidase Expression depends on Upregulation of Androgen-dependent Deubiquitinases, USP2, in a Human Prostate Cancer Cell Line, LNCaP.2015
Author(s)
Mizutani N, Inoue M, Omori Y, Ito H, Tamiya-Koizumi K, Takagi A, Kojima T, Nakamura M, Iwaki S, Nakatochi M, Suzuki M, Nozawa Y, Murate T
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Journal Title
J Biochem.
Volume: 158
Pages: 309-319
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Syndecan 4 mediates Nrf2-dependent expansion of bronchiolar progenitors that protect against lung inflammation.2015
Author(s)
Santoso A, Kikuchi T, Tode N, Hirano T, Komatsu R, Damayanti T, Motohashi H, Yamamoto M, Kojima T, Uede T, Nukiwa T, Ichinose M
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Journal Title
Mol Ther.
Volume: 24
Pages: 41-52
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] A case of severe hemophilia B associated with a large insertion of SVA RETROTRANSPOSON in the coagulation factor IX gene.2015
Author(s)
Naoki Mizutani, Yuki Nakamura, Moe Murata, Yuki Takagi, Ryo Hasebe, Toshihiro Kozuka, Yukiko Nakata, Akira Takagi, Jun-ichi Kitazawa, Midori Shima, Tetsuhito Kojima
Organizer
XXV Congress of International Society on Thrombosis and Haemostasis
Place of Presentation
Toronto, Canada
Year and Date
2015-06-20 – 2015-06-25
Int'l Joint Research
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