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2015 Fiscal Year Annual Research Report

アンチトロンビン-レジスタンスの分子病態解明とその血栓性素因マウスモデル創生解析

Research Project

Project/Area Number 25293129
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

小嶋 哲人  名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40161913)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 高木 明  名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30135371)
松下 正  名古屋大学, 医学部附属病院, 教授 (30314008)
Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Keywordsアンチトロンビン・レジスタンス(ATR) / トロンビン / プロトロンビン異常症 / 遺伝性血栓症 / R593Lプロトロンビン-マウス / 一塩基置換 / トロンボモジュリン / 相同組換え
Outline of Annual Research Achievements

本研究では、最近我々が発見・報告したアンチトロンビン・レジスタンス(ATR)を示すトロンビンを生ずるプロトロンビン異常症(c.1787G>T, p.R596L)の概念に基づき、原因不明の遺伝性血栓症での新規ATR症例の検索とその遺伝子変異同定を行うとともに、組換え変異体を用いた他のプロトロンビン変異のATR惹起性検索による新たなATR候補変異の解析を行う。さらに、R593L変異(ヒト分子596Rはマウス分子593Rに相当)プロトロンビンノックイン-マウス(R593Lプロトロンビン-マウス)を作製してin vivo でのATR病態解析を行い、ATRの血栓性分子病態の解明を目的とする。昨年、迅速ATR検出スクリーニング法を用いてATR新規症例検索とその遺伝子変異同定解析を行い、やはり原因不明であった日本人静脈血栓症家系でのATRを2家系で検出(いずれもセルビア型変異[c.1787G>A, p.R596Q]を同定)したが、うち最初の症例を日本初のセルビア型変異症例として今年度に論文報告した(Kishimoto et al.: Ann Hematol. 2015)。また、596Rの一塩基置換により生ずるミスセンス変異体では、TAT形成能が悪くATRを示すと同時にトロンボモジュリンによるフィブリン凝固抑制にも抵抗性を示すことが明らかとなった(投稿中)。さらに、R593Lプロトロンビン-マウス用のターゲティングベクターを作製し、ES細胞での相同組換えにて得られたキメラマウス作製とC58BL6マウスを交配してヘテロマウスを得て、その交配により目的のLoxP配列のみ含むR593Lヘテロマウスの樹立に成功し、ヘテロマウス同士の交配を行ったところ14匹/40匹の仔マウスが生後間もなく死亡し、ホモマウスが胎生致死になることが予想されるが、生存仔マウス26匹のgenotypeを解析中である。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

27年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (29 results)

All 2016 2015 2013 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (7 results) (of which Int'l Joint Research: 6 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Acknowledgement Compliant: 2 results) Presentation (14 results) (of which Int'l Joint Research: 3 results,  Invited: 2 results) Book (5 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results)

  • [Int'l Joint Research] University of Belgrade/Blood Transfusion Institute of Serbia/Clinical Center of Serbia(Serbia)

    • Country Name
      Serbia
    • Counterpart Institution
      University of Belgrade/Blood Transfusion Institute of Serbia/Clinical Center of Serbia
    • # of Other Institutions
      1
  • [Journal Article] Serum syndecan-4 as a possible biomarker in patients with acute pneumonia.2016

    • Author(s)
      Nikaido T, Tanino Y, Wang X, Sato S, Misa K, Fukuhara N, Sato Y, Fukuhara A, Uematsu M, Suzuki Y, Kojima T, Tanino M, Endo Y, Tsuchiya K, Kawamura I, Frevert C, Munakata M
    • Journal Title

      J Infect Dis.

      Volume: 212 Pages: 1500-1508

    • DOI

      10.1093/infdis/jiv234

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] The first case of antithrombin-resistant prothrombin Belgrade mutation in Japanese.2016

    • Author(s)
      Kishimoto M, Suzuki N, Murata M, Ogawa M, Kanematsu T, Takagi A, Kiyoi H, Kojima T, Matsushita T
    • Journal Title

      Ann Hematol.

      Volume: 95 Pages: 541-542

    • DOI

      10.1007/s00277-015-2533-6

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] SVA retrotransposition in exon 6 of the coagulation factor IX gene causing severe hemophilia B.2015

    • Author(s)
      Nakamura Y, Murata M, Takagi Y, Kozuka T, Nakata Y, Hasebe R, Takagi A, Kitazawa JI, Shima M, Kojima T
    • Journal Title

      Int J Hematol.

      Volume: 102 Pages: 134-139

    • DOI

      10.1002/jcb.25173

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
  • [Journal Article] Increased SPHK2 transcription of human colon cancer cells in serum-depleted culture: the involvement of CREB transcription factor.2015

    • Author(s)
      Mizutani N, Omori Y, Tanaka K, Ito H, Takagi A, Kojima T, Nakatochi M, Ogiso H, Kawamoto Y, Nakamura M, Suzuki M, Kyogashima M, Tamiya-Koizumi K, Nozawa Y, Murate T
    • Journal Title

      J Cell Biochem.

      Volume: 116 Pages: 2227-2238

    • DOI

      10.1002/jcb.25173

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Increased Acid Ceramidase Expression depends on Upregulation of Androgen-dependent Deubiquitinases, USP2, in a Human Prostate Cancer Cell Line, LNCaP.2015

    • Author(s)
      Mizutani N, Inoue M, Omori Y, Ito H, Tamiya-Koizumi K, Takagi A, Kojima T, Nakamura M, Iwaki S, Nakatochi M, Suzuki M, Nozawa Y, Murate T
    • Journal Title

      J Biochem.

      Volume: 158 Pages: 309-319

    • DOI

      10.1093/jb/mvv039

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Syndecan 4 mediates Nrf2-dependent expansion of bronchiolar progenitors that protect against lung inflammation.2015

    • Author(s)
      Santoso A, Kikuchi T, Tode N, Hirano T, Komatsu R, Damayanti T, Motohashi H, Yamamoto M, Kojima T, Uede T, Nukiwa T, Ichinose M
    • Journal Title

      Mol Ther.

      Volume: 24 Pages: 41-52

    • DOI

      10.1038/mt.2015.153

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] アンチトロンビンレジスタンス ―新しい遺伝性血栓性素因―2015

    • Author(s)
      小嶋 哲人, 高木 明, 村田 萌, 高木 夕希
    • Journal Title

      臨床血液

      Volume: 56 Pages: 632-638

    • DOI

      http://doi.org/10.11406/rinketsu.56.632

    • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
  • [Presentation] Practical laboratory assay to detect abnormal prothrombin conveying thrombomodulin resistance.2015

    • Author(s)
      高木夕希、水谷直貴、村田萌、小塚敏弘、中田悠紀子、長谷部瞭、河村奈美、槇山愛弓、橋本恵梨華、高木明、小嶋哲人
    • Organizer
      第77回日本血液学会学術集会
    • Place of Presentation
      金沢
    • Year and Date
      2015-10-16 – 2015-10-18
  • [Presentation] Investigation of molecular mechanisms of PS mRNA up-regulation by progestin isoforms in HepG2 cells.2015

    • Author(s)
      小塚敏弘、長谷部瞭、中田悠紀子、槇山愛弓、河村奈美、中村友紀、高木夕希、村田萌、水谷直貴、高木明、小嶋哲人
    • Organizer
      第77回日本血液学会学術集会
    • Place of Presentation
      金沢
    • Year and Date
      2015-10-16 – 2015-10-18
  • [Presentation] アンチトロンビン抵抗性検出検査法の自動凝固検査機器への最適化 Part 22015

    • Author(s)
      村田 萌、水谷直貴、高木夕希、長谷部瞭、小塚敏弘、中田悠紀子、高木 明、松下 正、小嶋哲人
    • Organizer
      第16回日本検査血液検査血液学会学術集会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2015-07-11 – 2015-07-12
  • [Presentation] 深部静脈血栓症で発症したアンチトロンビンレジスタンス症例の抗凝固療法2015

    • Author(s)
      岸本磨由子、鈴木伸明、村田 萌、小川実加、兼松 毅、高木 明、小嶋哲人、松下 正
    • Organizer
      第16回日本検査血液検査血液学会学術集会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2015-07-11 – 2015-07-12
  • [Presentation] 先天性アンチトロンビン欠乏症8症例SERPINC1遺伝子解析2015

    • Author(s)
      中田悠紀子、小塚敏弘、長谷部瞭、高木夕希、村田 萌、上牧 務、松尾真稔、高木 明、松下 正、小嶋哲人
    • Organizer
      第16回日本検査血液検査血液学会学術集会
    • Place of Presentation
      名古屋
    • Year and Date
      2015-07-11 – 2015-07-12
  • [Presentation] Analysis of prothrombin mutants in NA+ binding domain as a potential candidate conveying antithrombin resistance.2015

    • Author(s)
      Moe Murata, Naoki Mizutani, Yuki Takagi, Ryo Hasebe, Toshihiro Kozuka, Yukiko Nakata, Akira Takagi, Tetsuhito Kojima
    • Organizer
      XXV Congress of International Society on Thrombosis and Haemostasis
    • Place of Presentation
      Toronto, Canada
    • Year and Date
      2015-06-20 – 2015-06-25
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Analysis of prothrombin missense mutants at 596ARG by single nucleotide substitution for anticoagulant system.2015

    • Author(s)
      Yuki Takagi, Moe Murata, Yuki Nakamura, Toshihiro Kozuka, Yukiko Nakata, Ryo Hasebe, Akira Takagi, Tetsuhito Kojima
    • Organizer
      XXV Congress of International Society on Thrombosis and Haemostasis
    • Place of Presentation
      Toronto, Canada
    • Year and Date
      2015-06-20 – 2015-06-25
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] A case of severe hemophilia B associated with a large insertion of SVA RETROTRANSPOSON in the coagulation factor IX gene.2015

    • Author(s)
      Naoki Mizutani, Yuki Nakamura, Moe Murata, Yuki Takagi, Ryo Hasebe, Toshihiro Kozuka, Yukiko Nakata, Akira Takagi, Jun-ichi Kitazawa, Midori Shima, Tetsuhito Kojima
    • Organizer
      XXV Congress of International Society on Thrombosis and Haemostasis
    • Place of Presentation
      Toronto, Canada
    • Year and Date
      2015-06-20 – 2015-06-25
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 新たな血栓性素因:アンチトロンビン・レジスタンス2015

    • Author(s)
      小嶋哲人
    • Organizer
      第25回日本産婦人科新生児血液学会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-06-05 – 2015-06-06
    • Invited
  • [Presentation] Antidotes to dabigatran and anti-Xa anticoagulants2015

    • Author(s)
      小嶋哲人
    • Organizer
      第37回日本血栓止血学会学術集会
    • Place of Presentation
      甲府
    • Year and Date
      2015-05-21 – 2015-05-23
    • Invited
  • [Presentation] プロトロンビン変異による新たなアンチトロンビン抵抗性変異の候補解析2015

    • Author(s)
      村田 萌、水谷直貴、高木夕希、長谷部瞭、小塚敏弘、中田悠紀子、槇山愛弓、河村奈美、橋本恵梨華、高木 明、松下 正、小嶋哲人
    • Organizer
      第37回日本血栓止血学会学術集会
    • Place of Presentation
      甲府
    • Year and Date
      2015-05-21 – 2015-05-23
  • [Presentation] 深部静脈血栓症で発症しアンチトロンビン抵抗性を示した本邦初 Prothrombin Belgrade 変異の一家系2015

    • Author(s)
      岸本磨由子、鈴木伸明、村田萌、小川実加、兼松毅、高木明、小嶋哲人、松下正
    • Organizer
      第37回日本血栓止血学会学術集会
    • Place of Presentation
      甲府
    • Year and Date
      2015-05-21 – 2015-05-23
  • [Presentation] プロトロンビン Arg596 における一塩基置換ミスセンス変異体のトロンボモジュリン 抵抗性評価2015

    • Author(s)
      高木夕希、村田 萌、中村友紀、小塚敏弘、中田悠紀子、長谷部瞭、橋本恵梨華、高木 明、小嶋哲人
    • Organizer
      第37回日本血栓止血学会学術集会
    • Place of Presentation
      甲府
    • Year and Date
      2015-05-21 – 2015-05-23
  • [Presentation] 血小板無力症に同定された GPIIb 遺伝子のミスセンス変異とスプライス変異の複合ヘテロ変異解析2015

    • Author(s)
      橋本恵梨華、村田萌、槇山愛弓、河村奈美、小塚敏弘、中田悠紀子、長谷部瞭、高木夕希、水谷直貴、高木明、國島 伸治、松下正、小嶋哲人
    • Organizer
      第37回日本血栓止血学会学術集会
    • Place of Presentation
      甲府
    • Year and Date
      2015-05-21 – 2015-05-23
  • [Book] 臨床検査法提要(改訂第34版)2015

    • Author(s)
      小嶋哲人、高木明
    • Total Pages
      1970
    • Publisher
      金原出版株式会社
  • [Book] 新・血栓止血血管学 凝固と炎症2015

    • Author(s)
      小嶋哲人
    • Total Pages
      189
    • Publisher
      金芳堂
  • [Book] 新・血栓止血血管学 抗凝固と線溶2015

    • Author(s)
      小嶋哲人
    • Total Pages
      133
    • Publisher
      金芳堂
  • [Book] 血液疾患診療ハンドブック・改訂3版2015

    • Author(s)
      鈴木伸明、小嶋哲人
    • Total Pages
      591
    • Publisher
      医薬ジャーナル社
  • [Book] Annual Review 2016血液2015

    • Author(s)
      高木夕希、小嶋哲人
    • Total Pages
      234
    • Publisher
      中外医学社
  • [Remarks] 名古屋大学大学院医学系研究科医療技術学専攻病態解析学講座分子病態解析学部門血液・遺伝子研究室

    • URL

      http://square.umin.ac.jp/bloodlab/Hematol_%26_Gene_Res_Lab/Welcome.html

  • [Patent(Industrial Property Rights)] 凝固因子として作用する異常トロンビンのためのトロンビン不活化動態測定方法2013

    • Inventor(s)
      高木 明、小嶋 哲人、松下 正
    • Industrial Property Rights Holder
      国立大学法人名古屋大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      特許第5818299号
    • Filing Date
      2013-04-01
    • Acquisition Date
      2015-10-09

URL: 

Published: 2017-01-06  

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