2013 Fiscal Year Annual Research Report
脊髄－腕傍核－扁桃体路による痛み情動生成機構の解明
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25293136
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Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
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| Research Institution | Jikei University School of Medicine |
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Principal Investigator |
加藤 総夫 東京慈恵会医科大学, 医学部, 教授 (20169519)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 侵害受容性扁桃体 / 腕傍核 / 痛み情動 / 恐怖条件付け / 光遺伝学 / CGRP / 有痛性糖尿病性神経障害 / シナプス伝達 |
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| Research Abstract |
平成25年度は下記の新事実を明らかにした。
（１）ラット口唇部へのホルマリン炎症性疼痛誘発６および24時間後、腕傍核－扁桃体シナプス伝達が増強する。この増強は右扁桃体選択的に生じ、シナプス前からの放出確率の増大を伴う。この増強様式は、下肢足底へのホルマリン皮下注射による腕傍核－扁桃体シナプス伝達の増強と同様である。三叉神経支配領域における炎症疼痛が腕傍核－扁桃体シナプス伝達を増強することを初めて示した。（２）２つの異なる温度を示す領域を自発的に選択させる温度嗜好性テストにおいて、口唇部へのホルマリン炎症性疼痛誘発６～24時間後に、有害閾値温度近傍の低－高温域滞在時間が有意に変化する。脊髄神経支配領域の温度知覚に基づく自発的選択が、三叉神経支配領域の慢性痛の成立とともに変容する可能性を示す。（３）CGRP欠損動物は、下肢足底ホルマリン皮下注射6時間後の腕傍核－扁桃体シナプス伝達増強を示さない。腕傍核－扁桃体シナプスでのCGRP放出がシナプス増強に必須である可能性が示された。（４）脊髄後角のノルエピネフリン・トランスポーター発現が、重篤な痛覚過敏を示すストレプトゾトシン腹腔内投与１型糖尿病モデルにおいて亢進し、選択的ノルアドレナリン神経毒DSP-4前処置によってほぼ消失する。（５）有痛性糖尿病性神経障害の痛覚過敏に対するセロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬の鎮痛効果がDSP-4前処置によって消失する。（６）マウス腕傍核への両側性ムシモール微量注入によって恐怖学習効率が低下する。（７）腕傍核へのChR2発現ベクター導入によって、脳スライス扁桃体中心核から光誘発単シナプス性応答が記録される。
以上の新知見は、さまざまな体部位からの侵害受容情報が腕傍核を介して扁桃体に収斂し、有害性と連関した情動行動を変容させるとともに、下行性制御系によってさらに侵害受容を亢進させる可能性を示す。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
腕傍核－扁桃体を介した痛み情動の発現に関し、マウスおよびラットを用いたさまざまな慢性痛モデル動物におけるシナプス伝達の解析、および、新規自発的温度嗜好性行動解析法の開発が順調に進んだ。また、マウスにおいて、腕傍核－扁桃体路が恐怖条件付けに関与する事実を証明した。一方、研究施設の移転があったため、ラット用恐怖条件付け装置の導入が年度末に近くなり、ラットにおけるin vivoの光遺伝学を用いた行動解析が遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成26年度は、すでに、慢性痛モデル動物におけるシナプス伝達増強、および、腕傍核－扁桃体路の光遺伝学的活性化において成果が上がっているラットを用いて、（１）慢性痛と恐怖条件付けの連関の解明、および、（２）in vivo光遺伝学による行動中の動物の腕傍核－扁桃体路の活性化ならびに抑制が自発的侵害受容回避行動に及ぼす影響の解明、に注力する。加えて、CGRP欠損マウス、loxP-PKCdeltaマウスを用いて、痛みの慢性化に伴う腕傍核－扁桃体路の可塑的変化の分子機構の解明を、その痛み情動行動変化の解析と組み合わせてさらに進める。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
研究施設の移転があったため、購入を計画していた恐怖条件付け実験装置（ラット１個体用；消費税込価格 2,307,900円）の設置場所が確保できるまで発注を遅らせた。同装置は、平成26年3月27日に納品された。このため、支出が平成26年度にずれ込んだが、本報告書提出時点の平成26年5月現在、すでに新しい施設で稼働し、研究に活用している。
平成26年3月27日に納品された恐怖条件付け実験装置を用いて当初の計画通り研究を進める。
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