分子遺伝疫学的解析による痛風の病態解明とゲノムテーラーメイド医療への応用

2013 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25293145
• Research Category: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• Research Institution: National Defense Medical College
• Principal Investigator: 松尾 洋孝 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, 医学教育部医学科専門課程, 講師 (00528292)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 四ノ宮 成祥 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, 医学教育部医学科専門課程, 教授 (40505260) ; 山本 健 九州大学, 生体防御医学研究所, 准教授 (60274528)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 分子疫学 / ゲノム / 遺伝子 / 生活習慣病 / 尿酸

Research Abstract

１、大規模分子遺伝疫学解析に適した検体収集による研究リソースの構築として、痛風2,000症例、健康診断サンプル5,000例のゲノムDNAの収集と詳細な臨床データの整理を実施した。
２、ゲノムワイド関連解析（GWAS）による痛風関連遺伝子の全容解明を目指した研究を実施している。痛風約950症例と健康診断サンプル約1,200例を用いたGWASの1次スクリーニングの解析結果を踏まえ、新たな痛風約1,000症例と健康診断サンプル約1,300例を用いて、TaqMan解析による2次スクリーニングを実施し、複数の痛風関連遺伝子の同定に成功した（Matsuo H, Yamamoto K, et al. submitted）。また、さらなる大規模な2次スクリーニングを実施できるよう、必要な解析の準備も進めている。
３、申請者らが最近までに見いだした痛風・高尿酸血症の新規病型分類のコンセプトを取り入れたサブタイプ解析を行うことで、複数の痛風関連遺伝子の同定に成功した（Nakayama A, Matsuo H, et al. Hum Cell 26:133-136, 2013.; Sakiyama M, Matsuo H, et al. Drug Metab Pharmacokinet, in press.）。今後この手法を、GWASにも用いていくことで、更なる新規病因遺伝子の同定に結び付くと考えられ、そのための準備も進めた。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

本研究を推進していく過程で、痛風・高尿酸血症の新たなメカニズムの解明につながると考えられる成果として、新規関連遺伝子を見出すことに成功した（Matsuo H, Yamamoto K, et al. submitted）。また、「ゲノム支援班」活動の支援をいただいていることで、痛風のゲノムワイド関連解析を進めることが出来ており、今後も研究を順調に進められる状況にある。

Strategy for Future Research Activity

大規模分子遺伝疫学解析に適した検体収集をさらに進めて、研究リソースの充実化と研究基盤の構築を目指す。また、痛風のゲノムワイド関連解析を進展させて、さらなる大規模な2次スクリーニングを実施する。すなわち、GWASの各サブタイプ解析の結果を評価し、2次スクリーニング用に合計約6,000SNPsを選出する。この情報をもとにGWASによる感受性遺伝子の同定を促進させる。大規模遺伝子解析で見いだされた候補遺伝子については、尿酸輸送解析など含めた分子機能解析を実施する。研究を遂行する上での問題点は現時点ではない。

Expenditure Plans for the Next FY Research Funding

今年度は「ゲノム支援班」活動の支援をいただいたことで、痛風のゲノムワイド関連解析に必要な物品を購入することができ、研究を進めることができた。このため次年度に追加解析を実施することとなり、そのための予算を次年度用に確保することが必要となった。
次年度は、痛風のゲノムワイド関連解析を進展させて、さらなる大規模な2次スクリーニングを実施する計画である。この研究を推進するためには、重要な約6,000SNPsを一度に解析可能なオーダーメイドの試薬を作成する必要があり、それに用いる予定である。

Research Products

• [Journal Article] ABCG2 dysfunction increases the risk of renal overload hyperuricemia. (2014)
  • Author(s): Matsuo H, Takada T, Nakayama A, Shimizu T, Sakiyama M, Shimizu S, Chiba T, Nakashima H, Nakamura T, Takada Y, Sakurai Y, Hosoya T, Shinomiya N, Ichida K.
  • Journal Title: Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of a hypouricemia patient with SLC2A9 R380W, a pathogenic mutation for renal hypouricemia type 2. (2014)
  • Author(s): Chiba T, Matsuo H, Nagamori S, Nakayama A, Kawamura Y, Shimizu S, Sakiyama M, Hosoyamada M, Kawai S, Okada R, Hamajima N, Kanai Y, Shinomiya N.
  • Journal Title: Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A common variant of organic anion transporter 4 (OAT4/ SLC22A11) gene is associated with renal underexcretion type gout. (2014)
  • Author(s): Sakiyama M, Matsuo H, Shimizu S, Nakashima H, Nakayama A, Chiba T, Naito M, Takada T, Suzuki H, Hamajima N, Ichida K, Shimizu T, Shinomiya N.
  • Journal Title: Drug Metab Pharmacokinet Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ABCG2 dysfunction causes hyperuricemia due to both renal urate underexcretion and renal urate overload. (2014)
  • Author(s): Matsuo H, Nakayama A, Sakiyama M, Chiba T, Shimizu S, Kawamura Y, Nakashima H, Nakamura T, Takada Y, Oikawa Y, Takada T, Nakaoka H, Abe J, Inoue H, Wakai K, Kawai S, Guang Y, Nakagawa H, Ito T, Niwa K, Yamamoto K, Sakurai Y, Suzuki H, Hosoya T, Ichida K, Shimizu T, Shinomiya N.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 4 Pages: 3755
  • DOI: 10.1038/srep03755
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A common variant of leucine-rich repeat containing16A (LRRC16A) gene is associated with gout susceptibility. (2014)
  • Author(s): Sakiyama M, Matsuo H, Shimizu S, Chiba T, Nakayama A, Takada Y, Nakamura T, Takada T, Morita E, Naito M, Wakai K, Inoue H, Tatsukawa S, Sato J, Shimono K, Makino T, Satoh T, Suzuki H, Kanai Y, Hamajima N, Sakurai Y, Ichida K, Shimizu T, Shinomiya N.
  • Journal Title: Hum Cell Volume: 27 Pages: 1-4
  • DOI: 10.1007/s13577-013-0081-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Common variants of a urate-associated gene LRP2 are not associated with gout susceptibility. (2014)
  • Author(s): Nakayama A, Matsuo H, Shimizu T, Takada Y, Nakamura T, Shimizu S, Chiba T, Sakiyama M, Naito M, Morita E, Ichida K, Shinomiya N.
  • Journal Title: Rheumatol Int Volume: 34 Pages: 473-476
  • DOI: 10.1007/s00296-013-2924-8
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Common dysfunctional variants in ABCG2 are a major cause of early-onset gout. (2013)
  • Author(s): Matsuo H, Ichida K, Takada T, Nakayama A, Nakashima H, Nakamura T, Kawamura Y, Takada Y, Yamamoto K, Inoue H, Oikawa Y, Naito M, Hishida A, Wakai K, Okada C, Shimizu S, Sakiyama M, Chiba T, Ogata H, Niwa K, Hosoyamada M, Mori A, Hamajima N, Suzuki H, Kanai Y, Sakurai Y, Hosoya T, Shimizu T, Shinomiya N.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 3 Pages: 2014
  • DOI: 10.1038/srep02014
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A common missense variant of monocarboxylate transporter 9 (MCT9/SLC16A9) gene is associated with renal overload gout, but not with all gout susceptibility. (2013)
  • Author(s): Nakayama A, Matsuo H, Shimizu T, Ogata H, Takada Y, Nakashima H, Nakamura T, Shimizu S, Chiba T, Sakiyama M, Ushiyama C, Takada T, Inoue K, Kawai S, Hishida A, Wakai K, Hamajima N, Ichida K, Sakurai Y, Kato Y, Shimizu T, Shinomiya N.
  • Journal Title: Hum Cell Volume: 26 Pages: 133-136
  • DOI: 10.1007/s13577-013-0073-8
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Dysfunctional ABCG2 by common variants is a major cause of early-onset gout (2014)
  • Author(s): Matsuo H, Ichida K, Takada T, Nakayama A, Nakashima H, Nakamura T, Takada Y, Shimizu S, Sakiyama M, Chiba T, Hamajima N, Sakurai Y, Shinomiya N
  • Organizer: 5th FEBS Special Meeting on ABC Proteins
  • Place of Presentation: Innsbruck, Austria
  • Year and Date: 20140308-20140314
• [Presentation] ABCG2 SNP typing by Quenching-Probe method: Effective approach for gout and hyperuricemia risk evaluation (2014)
  • Author(s): Sakiyama M, Matsuo H, Takada Y, Nakayama A, Shimizu S, Chiba T, Tatsukawa S, Shichijo Y, Nakashima H, Shimizu T, Sakurai Y, Shinomiya N
  • Organizer: 5th FEBS Special Meeting on ABC Proteins
  • Place of Presentation: Innsbruck, Austria
  • Year and Date: 20140308-20140314
• [Book] 医薬の門 (2013)
  • Author(s): 千葉俊周, 松尾洋孝, 市田公美, 四ノ宮成祥
  • Total Pages: 62
  • Publisher: 鳥居薬品株式会社