2015 Fiscal Year Annual Research Report
Age-related diseases analyzed by ER stresses and immune functions using murine models including iPSCs
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25293166
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| Research Institution | Nagoya Women's University |
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Principal Investigator |
磯部 健一 名古屋女子大学, 家政学部, 教授 (20151441)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
長谷川 忠男 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10314014)
大橋 憲太郎 岐阜大学, 工学部, 准教授 (50332953)
伊藤 佐知子 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (70447845)
西尾 尚美 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 研究員 (80513457)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | GADD34 / 老化 / インスリンシグナル / メタボリックシンドローム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
老化に伴う様々な内的変化や、外的ストレスに対して私たち生体は細胞内レベル、細胞レベルの防御機構を持っている。本研究では老化に伴って発生する様々な疾患の発生過程に関与する生体応答を解析し、その予防、治療を考えるマウスモデル実験を行う。特に本研究は老化に伴って発生する様々な疾患の発生過程に関与する生体応答を細胞内ERストレス応答と細胞間防御機構としての免疫応答から解析し、疾患の防御から不可逆性変化の過程を解明することにあった。最終年度はGADD34 (PPP1r15a) 遺伝子欠損マウスが老化に伴って肥満、糖尿病、脂肪肝、肝硬変、肝癌を発症するメカニズムの解析、AOM/DSS投与による腸の炎症から大腸がんに至る過程におけるGADD34の役割の解明、老化マウスから作成したiPS細胞での再生実験を行った。GADD34遺伝子欠損マウスが老化に伴って肥満になるメカニズムとして、若いマウスではインスリンシグナルが遺伝子欠損マウスで増強していること、それにより脂肪細胞の分化が遺伝子欠損マウスで進行することが明らかになった。また、LPS投与による敗血症モデルでGADD34遺伝子欠損マウスはマクロファージの活性化を介して、肝傷害等組織損傷を起こして速く死ぬことが判明した。この場合はTLR4を介したシグナル伝達系でGADD34 がIKK4の脱リン酸化をすることが明らかになった。このようにGADD34はeIF2aの脱リン酸化でERストレスに関与するのみでなく、インスリンシグナル伝達系、TLR4シグナル伝達系等、様々なシグナル伝達系で脱リン酸化酵素として働いていることが明らかになった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
GADD34 (PPP1r15a)はprotein phosphatase I(PPI)に結合し、酵素を脱リン酸化する。様々なストレス刺激で発現が上昇するため、その生化学的、細胞生物学的研究が、様々な病態形成を理解する上で重要になってきている。私たちは本研究でGADD34 遺伝子欠損マウスを中心にGADD34の老化に伴う様々な疾患における役割を解明してきた。GADD34遺伝子欠損マウスが老化に伴って肥満、糖尿病、脂肪肝、肝硬変、肝癌を発症することが、特記すべき発見であった。そのため、この解析を中心に研究を進めてきた。その過程でインスリンシグナル伝達系をGADD34は抑制していることが判明し、そのことが、脂肪細胞の増殖分化に関与すること、そして中年の肥満からメタボリックシンドロームへの進展に関与することが明らかになった。GADD34遺伝子欠損マウスでは肥満になるとマクロファージの浸潤で炎症性サイトカインが産生され、２型糖尿病、脂肪肝が発症する。このことはLPS投与による敗血症モデルでGADD34遺伝子欠損マウスにおいてマクロファージが活性化され、炎症性サイトカイン産生から肝傷害に至ることとも疾患は異なるが共通した現象である。
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| Strategy for Future Research Activity |
高齢化社会の到来で老化に伴う疾患の病態解明が急がれている。特に中年から発症する肥満に伴ったメタボリックシンドロームはすでに２型糖尿病に罹患している人が多く存在するし、脂肪肝から肝硬変を発症する人の増加が心配されている。GADD34 遺伝子欠損マウスは老化に伴って、肥満、糖尿病、脂肪肝、肝硬変、肝癌を発症するため、この病態解明にはよいモデルとなる。様々なストレス刺激で発現が上昇するGADD34 (PPP1r15a)はprotein phosphatase I(PPI)に結合し、様々な酵素を脱リン酸化する。疾患は遺伝的背景のもとで様々なストレス刺激で発症する。GADD34を上昇させる様々なストレス刺激でGADD34がどの酵素を脱リン酸化するかを明らかにすることは、疾患の病態解明とともにその予防、治療に役立つと考えられる。今後、２型糖尿病へのGADD34の関与はインスリンシグナル伝達系のどの酵素のリン酸化にGADD34が関与するかを生化学的、細胞生物学的手法で解明することが重要である。私たちの研究で明らかになりつつあることは、GADD34のeIF2a脱リン酸化を介したERストレスへの関与は疾患の形成後の作用、すなわち病態が進展していくときの作用のようである。この詳しいメカニズムは依然として不明であるため、今後の研究が望まれる。
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| Causes of Carryover |
平成27年10月、ER ストレスのマウス実験に使用するメタボリック症候群モデルマウスの繁殖飼育の過程で、想定以上にメタボリック症候群モデルマウスの妊娠率が悪く、ER ストレスのマウス実験に必要な200匹を得るために当初計画より繁殖飼育期間を６ヶ月延長する必要が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
メタボリック症候群モデルマウス約200匹を使用して行う、組織染色実験、生化学実験、免疫学的実験に使用する。
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[Journal Article] Angioblast Derived from ES Cells Construct Blood Vessels and Ameliorate Diabetic Polyneuropathy in Mice.2015
Author(s)
Himeno T, Kamiya H, Naruse K, Cheng Z, Ito S, Shibata T, Kondo M, Kato J, Okawa T, Fujiya A, Suzuki H, Kito T, Hamada Y, Oiso Y, Isobe K, Nakamura J.
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Journal Title
J Diabetes Res.
Volume: 2015
Pages: 257230
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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