肝臓の慢性炎症が誘導する発がん候補遺伝子におけるドライバー変異の同定

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25293171
• Research Institution: University of Fukui
• Principal Investigator: 中本 安成 福井大学, 医学部, 教授 (40293352)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 山下 太郎 金沢大学, 附属病院, 助教 (90377432)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 癌 / 遺伝子 / 核酸 / 動物 / 内科

Outline of Annual Research Achievements

Ｂ型慢性肝炎（発がん）モデル（Nakamoto et al.: J. Exp. Med. 1998; Cancer Res. 2004）における網羅的発現解析（ＤＮＡチップ）で、これまでに炎症性発がんに特有の遺伝子群／細胞内シグナル径路（Cluster 2：１１９個の遺伝子）が得られている。そこで、遺伝子の発現変化に影響したゲノム・エピゲノムの変異・修飾を検出してドライバー変異の候補を選択する計画を実施した。
（１）発現遺伝子プロファイル解析：　経時的な発現解析において、Cluster 2の発現レベルが炎症反応には依存せず、前がん状態やがん組織において顕著に低下することが分かった。
（２）宿主ゲノム塩基配列解析（プロモータ領域を含むリシーケンシング）：　Cluster 2遺伝子について、がん組織において、１％以上の頻度でアミノ酸配列の非同義変異が特異的に認められる遺伝子が２４個認められた。
（３）宿主エピゲノム解析：　遺伝子の発現低下の機序として、塩基配列の変化に加えて、エピゲノム（メチル化）による修飾が加わっている可能性がある。（２）の塩基配列解析と同様に、メチル化されたDNAを濃縮して、メチル化の程度が変化したゲノム領域（DMRs：Differentially Methylated Regions）を検出した。発症前の肝組織のデータを対照として、経時的組織における変化をゲノムマップ上に配列すると、メチル化の亢進した領域がCluster 2のうち７遺伝子周辺のCpGアイランドに認められることが分かった。
（４）変異ゲノムの機能解析：　（２）（３）で認められたゲノム・エピゲノム変化について遺伝子オントロジー（GO）について検討したところ、oxidation reduction / mitochondrion / oxidoreductase activityに関連していた。

Research Progress Status

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Causes of Carryover

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Expenditure Plan for Carryover Budget

27年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] 1.Effect of green tea catechins on gastric mucosal dysplasia in insulin-gastrin mice. (2016)
  • Author(s): Ohno T, Ohtani M, Suto H, Ohta M, Imamura Y, Matsuda H, Hiramatsu K, Nemoto T, Nakamoto Y.
  • Journal Title: Oncol. Rep. Volume: 35 Pages: 3241-3247
  • DOI: doi: 10.3892/or.2016.4717.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] High-dose cyclophosphamide induces specific tumor immunity with concomitant recruitment of LAMP1/CD107a-expressing CD4-positive T cells into tumor sites. (2015)
  • Author(s): Naito T, Baba T, Takeda K, Sasaki S, Nakamoto Y, Mukaida N.
  • Journal Title: Cancer Lett. Volume: 366 Pages: 93-99
  • DOI: doi: 10.1016/j.canlet.2015.06.009.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Pituitary metastasis of hepatocellular carcinoma presenting with panhypopituitarism: a case report. (2015)
  • Author(s): Tanaka T, Hiramatsu K, Nosaka T, Saito Y, Naito T, Takahashi K, Ofuji K, Matsuda H, Ohtani M, Nemoto T, Suto H, Yamamoto T, Kimura H, Nakamoto Y
  • Journal Title: BMC Cancer Volume: 15 Pages: 863-863
  • DOI: doi: 10.1186/s12885-015-1831-7.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Defeating EpCAM+ liver cancer stem cells by targeting chromatin remodeling enzyme CHD4 in human hepatocellular carcinoma. (2015)
  • Author(s): Nio K, Yamashita T, Okada H, Kondo M, Hayashi T, Hara Y, Nomura Y, Zeng SS, Yoshida M, Hayashi T, Sunagozaka H, Oishi N, Honda M, Kaneko S.
  • Journal Title: J. Hepatol. Volume: 63 Pages: 1164-1172
  • DOI: doi: 10.1016/j.jhep.2015.06.009.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Identification of microRNAs specific for epithelial cell adhesion molecule-positive tumor cells in hepatocellular carcinoma. (2015)
  • Author(s): Ji J, Zheng X, Forgues M, Yamashita T, Wauthier EL, Reid LM, Wen X, Song Y, Wei JS, Khan J, Thorgeirsson SS, Wang XW.
  • Journal Title: Hepatology Volume: 62 Pages: 829-840
  • DOI: doi: 10.1002/hep.27886.
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Presentation] Chemokine CCL3/CCR5-recruited, Cytotoxic CD4+ T Cells Eradicate Hepatoma Cells in a Model of Anticancer Chemotherapy with High-Dose Cyclophosphamide. (2015)
  • Author(s): Naito T, Baba T, Takeda K, Sasaki S, Mukaida N, Nakamoto Y.
  • Organizer: The 66th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD2015)
  • Place of Presentation: San Francisco, U.S.A.
  • Year and Date: 2015-11-17
  • Int'l Joint Research